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胎盘里的细胞使用了一种非同寻常的“诡计”，在没有受到感染的时候也能轻度地激活免疫防御。这包括利用”假病毒”。
撰文 |Annie Melchor
翻译 | 时小舟
审校 | 冬鸢
在你的孩童时期，如果你不想上学，这可能是一个看似巧妙的计划：把热水泼到脸上，踉跄着走进厨房，发出能令天使哭泣的痛苦呻吟。你发烫的额头足以说服你的父母帮你请上一趟病假。
可不论你计划地多缜密，表演地多逼真，你装病的说服力总是不尽人意。然而最新一项发表于《细胞·宿主和微生物》（Cell Host & Microbe）杂志的研究表示，发育当中的人体和其他哺乳动物会也采用一种类似的策略，来作出更有说服力的表演。
这项研究展示了胎盘——连接母亲和胎儿的胚胎器官——是如何使用一种分子上的“骗局”来装病的。通过假装自己受到病毒攻击，胎盘将免疫系统保持在一个平缓的、稳定的幅度，防止内部的胎儿被悄悄逃过母体免疫系统的病毒攻击。
这项发现提出，在受到感染之前，某些细胞或许可以轻微地激活免疫系统，为脆弱的组织提供适当的保护。
细胞先发制人地激活免疫防御反应，这个想法“很大程度上违背了免疫学家所持的观点之一，”一位来自美国波斯顿儿童医院及哈佛医学院的免疫学家乔纳森·卡根（Jonathan Kagan，未参与此项研究）说道。
卡根说，抵抗病毒的免疫武器可能会损坏正常的组织，因此细胞通常只在有感染出现的时候才会将它们激活。当病毒感染被清除之后，这些武器就会尽快被关掉。
但是，根据这项研究，胎盘打破了这个规则。由于某种原因，胎盘在不需要防御的时候打开了防御系统并使其持续工作，同时没有伤害到自己或者是胎儿。
“它保护，但不伤害，”美国南佛罗里达大学分子药理学副教授及这篇新论文的主要作者哈娜·托塔里-贾殷（Hana Totory – Jain）说道，“演化是如此的聪明。”
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胎盘会假装生病
托塔里-贾殷偶然中发现了胎盘的欺骗手段。她与她的实验室成员在研究胎盘里被表达的一个巨大的基因簇——“一个怪物，”她说。她惊讶的发现，除了激活促进胎盘发育的基因之外，这个基因簇还激活了一个叫做干扰素λ的免疫信号蛋白。为什么它在健康的、未受感染的细胞内也被激活了呢？
托塔里-贾殷和她的团队耗费了许多年的精力才找到这个答案：胎盘细胞从自身基因组中取出RNA，用它制作了一种与病毒极为相像的结构，以欺骗免疫敏感器（immune sensors）。
基因组记载了我们的演化历史。自从地球上出现生命的那一刻，病毒就开始将遗传物质插入它们宿主的DNA。在编码蛋白质的基因中间夹着的，就是这些古微生物入侵的遗迹。
哈娜·托塔里-贾殷，坦帕南佛罗里达大学分子药理学副教授，发现胎盘细胞使用了一种假病毒来狡猾地激活免疫系统。（图片来源：USF Health Morsani College of Medicine）
保留在人类基因组里的最常见的病毒元素之一，是一组叫做Alu重复序列的DNA。Alu构成了人类基因组的至少13%；它在托塔里-贾殷的巨大基因簇里存在300多份拷贝。她猜想，是这些Alu重复序打开了胎盘内免疫系统的开关。但是她的同事警告她不要在这个方向深究下去。
“我收到过这样的建议：‘不要接触Alu，不要研究Alu，忘记Alu’”，托塔里-贾殷说道。Alu在基因组里的大量存在，使得人们很难分析特定的一组的作用。
然而涉及Alu的数据太过强有力，以至于无法忽略。经过了数年的细致的实验，托塔里-贾殷的团队指出，在胎盘里，Alu重复序列的转录物形成了双链RNA的片段——一种被自身细胞识别为病毒来源的分子结构。检测到假病毒后，细胞产生了干扰素λ。
“细胞以一种有效的方式装扮成了一个致病原，”贾殷说。“结果是，它不仅使自己确信自己被感染了，同时也按这个情况操作了。”
微微“发酵”的免疫力
免疫反应可以是非常有破坏力的，尤其是抗病毒反应。由于病毒位于细胞内的时候是最危险的，所以绝大多数抗病毒的免疫策略都会一定程度上杀害被感染的细胞。
因此，细胞呼救“有病毒！”的时候是冒着自身风险的。在大部分组织里，Alu序列是被高度抑制的，这样它们就不可能模拟出一场病毒攻击——而这却是胎盘有意要造成的场景。它如何平衡胚胎的健康发育与免疫反应的潜在危险呢？
在小鼠实验中，托塔里-贾殷的团队发现，胎盘的双链DNA以及激发的免疫反应貌似不会伤害到发育中的胚胎。相反，它们保护胚胎不受到寨卡病毒的感染。胎盘细胞老实地遵守着规矩——保护胚胎时不引发伤害自身的免疫反应——因为它们召唤的干扰素λ能实施更温和的防御。
一般来讲，最先应对双链Alu的“RNA逃犯”的是I型和II型干扰素，它们会迅速将有破坏性的免疫细胞征集到感染处，造成组织损伤甚至是自身免疫疾病。然而，干扰素λ是一个III型干扰素。它只与局部的组织细胞传递信号，引发更温和、可以被长期保留在胎盘里的免疫反应。
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至于胎盘细胞是如何只激活干扰素λ，并保持免疫反应缓和而不过度活跃，仍是一个谜。不过托塔里-贾殷对为何只有胎盘细胞进化出这种策略（其他细胞则试图避免）提出了一种解释：胎盘在出生时会被扔掉，因此它可以承担一定免疫风险，而其他细胞不行。
这项研究成果揭示了除母体免疫系统之外，胎盘保护胎儿的新策略。怀孕期间，为了防止母体对与自身基因不同的胚胎细胞产生攻击，母体的免疫反应被减弱，因此胎盘不得不对发育中的胎儿实施额外的防御。
然而，这个“诡计”——由假病毒引起的低强度免疫反应——或许不仅限于胎盘。近期，来自哥伦比亚大学的研究人员描述了一种存在于神经元的类似现象。他们观察到，来源于不同基因组元素的RNA会结合成双链，从而引发免疫反应。这种情况下，免疫系统召唤的则是更有破坏力的I型干扰素，但生成的量很少。作者猜测，大脑中长期的低程度炎症反应或许可以把感染控制住，从而防止大型的炎症和神经元死亡。
由此可见，这种免疫把戏比我们想象中更为常见。通过钻研免疫系统如何打破自己的规则，科学家可以更好地定义生命最初的规则。
来源：https://view.inews.qq.com/k/20240105A09K1J00
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