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乙肝病毒（HBV）感染是环球重大的公共卫生问题，急性乙肝未经彻底治愈会发展为慢性乙肝，后者一旦没有得到及时控制，这种疾病可能进展为肝硬化甚至肝癌，现有治疗药物还无法实现慢性乙肝治愈。
近年来，一些正在开发的乙肝药物，已在试图朝着功能性治愈方向努力。现如今，又有在研药物迎来新的突破。
近日，在2025年第60届欧洲肝病学会年会上，上海贺普药业以口头陈诉形式公布贺普拉肽联合PEG干扰素治疗慢性乙肝II期临床试验结果。
研究结果显示，贺普拉肽明显提高PEG干扰素治疗HBV DNA应答率，联合治疗24周部分受试者实现cccDNA清除，到达美国肝病研究学会AASLD-欧洲肝脏研究学会EASL关于乙肝治疗灭菌性治愈（sterillising cure）标准。
这是环球范围内，极少数朝着乙肝治疗灭菌性治愈方向开发的乙肝在研药物。
不划一级治愈目的
这些年来，我国在乙肝防控方面取得了明显进展，但负担依旧沉重。
我国是环球慢性HBV感染人数最多的国家。世界卫生组织2024年估计，我国慢性乙肝病毒感染人数为7970万例（根据我国2020年全国乙肝血清流行病学结果估计为7500万例），占环球慢性乙肝病毒感染人数的31.5%。
现有乙肝治疗标准药物，重要有两种，一种是短期注射干扰素-α；另外一种是恒久口服核苷类似物，前者上市时间已长达二十年，但存在的挑战是无法维持长久治疗，且有一定的副作用；后者副作用有所减少，但停药后仍会出现乙肝病毒数目反弹，这两种药物皆无法实现乙肝治愈。
上海贺普药业创始人刘宏利博士对第一财经记者介绍称，乙肝治愈标准可以分为五个等级，分别是程度性治愈（partialcure）、功能性治愈（functional cure）、抱负的功能性治愈（idiaelisticfunctional cure）、灭菌性治愈（sterillising cure）、彻底性治愈（complete cure）。
第一个等级的程度性治愈，是指经过乙肝药物治疗，停药六个月之后，虽然乙肝表面抗原仍然存在，但病毒DNA数目仍被压抑着，病毒无法检测出来，这种治愈，算是到达及格线的治愈。
第二个等级的功能性治愈，是指乙肝药物治疗一段时间后，不仅病毒DNA数目检测不到，停药之后，病毒DNA数目也不实现反弹，同时病毒表面抗原也转阴了。
第三个等级属于抱负的功能性治愈，追求的是pgRNA实现转阴，这是乙肝病毒的前基因组RNA，它的转阴标志着乙肝病毒转录功能的失活，包括表面抗原在内的病毒成分停止合成。
第四个等级是接近完全治愈，即病毒的cccDNA消散了，这是乙肝治愈的关键障碍，如果cccDNA消散的话，就是实现灭菌性治愈。
第五个等级则是彻底性治愈，是乙肝治疗的完美地步。乙肝病毒有个特性，就是它的基因组会整合到人的基因组中去。如果把这种整合的DNA组也根除的话，机体中将没有乙肝病毒的任何成分，那就是彻底性治愈了。乙肝DNA的整合跟肝癌的发生有关，乙肝病毒感染的停止将不再产生新的病毒DNA整合，已经整合的病毒DNA将在免疫系统作用下逐渐被清除。
从现有在研乙肝药物开发情况来看，更多还在寻求实现乙肝功能性治愈，而贺普拉肽则更深入一步，试图往乙肝灭菌性治愈方向努力。
“之以是乙肝药物开发困难重重，原因在于，一是，乙肝病毒会携带一种rcDNA，这是病毒里面包裹着的一种基因组，是一种松弛环状的DNA，一旦感染细胞，rcDNA会进入到细胞核并转化为共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA是HBV全部病毒基因转录的模板，以微染色体的形式稳定存在且难以清除，是HBV反复复发且难以清除的根本原因。cccDNA之前被以为是很难去掉的，如果去不了的话，病毒会像草一样重新长出，它是病毒复制的根源。二是，目前环球对于乙肝病毒的复制机理研究还不够透彻。”刘宏利说。
药物突破之处
贺普拉肽属于cccDNA动力学乙肝治疗药物。
关于贺普拉肽联合PEG干扰素清除cccDNA可能的机理：贺普拉肽通过结合HBV干扰受体NTCP阻断HBV感染，进而克制HBV rcDNA进入细胞核形成cccDNA，阻断cccDNA库的补给；PEG干扰素通过调治免疫系统或激活干扰素受体介导的细胞天然免疫，加快cccDNA的斲丧。两种策略的结合，打破cccDNA库的稳态平衡，可能导致cccDNA库的耗竭。
本次二期临床试验共纳入来自12个中央的96例患者，每组各24例。总体患者均匀年事35.3岁，80.2%为男性，80%为HBeAg（乙型肝炎病毒e抗原）阳性，HBV DNA和HBsAg均匀水平为7.45 log IU/mL和3.96 log IU/mL。
治疗24周结束时，贺普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰剂组HBV DNA应答率分别为78.3%, 87.5%, 70.8% and 58.3%，其中贺普拉肽4.2mg联合干扰素治疗组HBV DNA应答率明显高于干扰素单药治疗组（p=0.0248）。
基线和治疗24周结束分别获得21例和14例肝穿样本，全部基线肝穿样本cccDNA检测均为阳性，各组基线cccDNA均值分别为3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL，治疗24周结束时贺普拉肽4.2mg和6.3mg剂量组分别有1/3例(33.3%)和2/5例(40.0%)肝穿样本cccDNA低于检测限，贺普拉肽2.1mg组和安慰剂组治疗结束时肝穿样本均为cccDNA阳性。
临床试验过程中，贺普拉肽各剂量组耐受性良好，重要不良反应由干扰素引起；贺普拉肽相干不良事件轻微，严重程度均不超过2级。
“从我们的研究情况来看，一些患者在经过治疗后，实现cccDNA清除的同时，停药之后也不会出现反弹。我们目前已完成了二期临床研究，计划接下来再启动一个500多例的环球多中央三期临床研究，进一步验证乙肝治疗灭菌性治愈情况。”刘宏利说，公司也计划于2027年底完成三期确证研究。
(本文来自第一财经)
来源：https://view.inews.qq.com/k/20250511A05DQR00
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