好菌VS坏菌：肠道微生物在结直肠癌中的博弈

admin

目前，结直肠癌是世界上第三大最常见的癌症类型，占每年报告的所有恶性疾病的9.4%，也是癌症相干死亡的第二大原因，每年夺走全球9.3%的癌症患者生命。不同地理区域的结直肠癌发病率和死亡率差异很大，根据国际癌症研究机构的数据，这种疾病在澳大利亚、新西兰、欧洲、北美等发达地区最为猖獗，每10万人中就有258.5至462.5人患病。相反，在刚果、尼日尔、沙特阿拉伯和印度等发展中地区，结直肠癌的发病率最低，为每10万人35.9至112.4例。更值得警惕的是，全球结直肠癌死亡率的地理分布与发病率的分布几乎完全重合。










在经历经济转型的国家，包括东欧、南美和东南亚等，结直肠癌的发病率激增，这主要是因为当地居民的饮食和生存习惯发生了改变，好比高脂高糖的食物摄入增长、久坐不动的生存方式越来越普遍，这些因素都导致肥胖率上升。别的，现有确凿证据表明，吸烟、饮酒、加工食品这“三座大山”直接推高患癌风险，而全谷物、膳食纤维和规律运动则是肠道的守护神。


在发达国家，自开展结直肠癌筛查项目后，这种癌症的发病率有所下降。不过，近年来一个令人担忧的趋势是早发危机来袭。无论是发达国家还是发展中国家，50岁以下人群患结直肠癌的比例不断上升，这被称为早发性结直肠癌。数据显示，早发性结直肠癌正以每年1.4%的速度增长，而50岁以上人群（晚发性结直肠癌）的发病率反而以每年3.1%的速度下降。儿童期肥胖、久坐习惯、抗生素滥用这些“童年阴影”，正在通过破坏肠道菌群埋下癌变种子。


最新研究揭示，肠道菌群堪称结直肠癌的“双面间谍”，既有促癌帮凶，也有抗癌卫士，它们之间的较量直接影响着结直肠癌的发生风险。具核梭杆菌、产毒素的大肠杆菌和脆弱拟杆菌等坏细菌通过诱导慢性炎症、产生毒素推波助澜，而乳酸杆菌、双歧杆菌和普氏栖粪杆菌等有益菌则通过产生短链脂肪酸构筑防癌屏障。更关键的是，肠道微生物还掌控着患者对化疗和免疫治疗的响应密码。了解这两派细菌的博弈，对防备或治疗结直肠癌至关重要。





肠道菌群


人类胃肠道拥有极其多样化和丰富的微生物群落，据估计，这里住着超过100万亿个微生物，隶属于2000多种不同的物种，使其成为已知微生物最密集的栖息地之一。此外，人类肠道菌群编码的基因大约是整个人类基因组的150倍，堪称人体内的隐形器官。从出生到2-3岁左右，一个人的肠道菌群会渐渐趋于稳定，之后不断发育成熟，最终每个人的肠道菌群组成都变得独一无二，就像人的指纹一样。

肠道菌群由细菌、病毒、真菌和古细菌四大门派组成：

肠道细菌主要分为六个优势门——厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和疣微菌门。其中，厚壁菌门和拟杆菌门是肠道细菌群的大头，占约90%。厚壁菌门包括200多个不同的细菌属，其中最著名的是梭菌、乳杆菌、芽孢杆菌、肠球菌和瘤胃球菌。拟杆菌门也包括大量细菌属，以拟杆菌和普雷沃氏菌为主。放线菌门数量较少，主要以双歧杆菌为代表。

成人肠道中的病毒数量与肠道细菌的数量大致相当，每个人肠道里有超过1012个病毒样颗粒，与体型成正比。人肠道病毒组包括真核病毒（<10%）和原核病毒（>90%）。真核病毒感染真核细胞（主要是肠细胞），而原核病毒或噬菌体感染原核细胞（主要是细菌）。真核DNA病毒，比如疱疹病毒和腺病毒，在正常情况下大多处于匿伏状态，没什么活性，它们有助于调节宿主免疫。RNA病毒是胃肠道感染的重要病因，常导致炎症、肠道通透性改变和消化功能停滞。最常见的影响胃肠道的RNA病毒有诺如病毒、轮状病毒和星状病毒，它们各有各的特点。诺如病毒是急性肠胃炎暴发的主要原因，轮状病毒主要影响婴儿和幼儿，而星状病毒则与较轻的自限性感染有关。噬菌体在肠道菌群的结构和功能中可是大功臣，占了肠道病毒组的大部分。其中，有尾噬菌体目的噬菌体在人体肠道中数量最多，占成人肠道病毒含量的90%以上。

真菌也是肠道菌群的重要成员，它通过减轻或促进局部炎症反应，来影响宿主的免疫反应。其中，人类胃肠道中最常见的真菌物种是白色念珠菌，它能诱导Th17辅助性T细胞的产生。

人类肠道中的优势古细菌是产甲烷菌，它们能把二氧化碳厌氧还原为甲烷。其中，最常见的物种是史氏甲烷短杆菌，占比约为95.7%。








肠道菌群对维持人体健康起着关键作用，它能帮助抵御病原体、参与消化和代谢、调节胰岛素抵抗和免疫反应、控制上皮细胞的增殖和分化，影响脑肠通讯从而影响个体的神经功能。


无菌动物身上举行的一系列实验表明，微生物定植在免疫系统的正常发育中起着至关重要的作用。要是没有肠道菌群，肠黏膜免疫系统就发育不好，功能性CD4+和CD25+调节性T细胞数量会减少。此外，肠道中促炎的辅助T细胞和Foxp3+调节性T细胞之间的动态均衡，必要连续接收来自肠道细菌的信号维持。比如，调节性T细胞产生的白细胞介素-10（IL-10）对于维持肠道内稳态至关重要，它可以防止肠道过分炎症。鼠李糖乳杆菌和罗伊氏乳杆菌能通过调节性T细胞诱导IL-10的产生。此外，某些种类的乳杆菌通过T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞增长干扰素γ（IFN-γ）的产生，从而刺激对细胞内病原体的掩护性免疫。另一方面，白细胞介素-17A（IL-17A）是先天和适应性免疫反应的重要介质，但也可能导致炎症和组织损伤。某些拟杆菌物种，比如脆弱拟杆菌，能诱导调节性T细胞分化，减少IL-17A的产生。白细胞介素-22（IL-22）由Th17细胞和3型先天淋巴样细胞（ILC3）产生，在防御细胞外病原体以及促进上皮再生和修复中发挥作用。嗜黏蛋白阿克曼氏菌是肠道中的一种常驻细菌，它可以通过ILC3细胞诱导IL-22的产生。

此外，肠道菌群还会产生多种生物活性化合物，比如短链脂肪酸，具有抗炎作用，有助于维持肠道屏障的完整性。主要的短链脂肪酸有丁酸、乙酸和丙酸。丁酸是结肠细胞的主要能量来源，可以调节肠道糖异生，对葡萄糖和能量稳态具有有益作用。此外，丁酸对上皮细胞β-氧化和缺氧状态的产生很关键，这有助于阻止肠道菌群失调。丙酸通过与肠道脂肪酸受体相互作用，调节糖异生和促进饱腹感诱导。乙酸是其它细菌生长所必需的代谢物，在胆固醇代谢和脂肪生成中也发挥作用。肠道细菌酶还参与胆汁酸代谢，产生可以充当信号分子和代谢调节因子的去结合胆汁酸。

肠道菌群的组成在个体之间存在显著差异，造成这些差异的因素包括遗传和环境影响，比如地理位置、饮食和生存方式。例如，西式生存方式与细菌多样性的减少、某些物种（比如普雷沃氏菌）的消失以及肠道菌群降解纤维的能力下降有关。相比之下，地中海式饮食和植物性饮食可以促进有益细菌代谢物（如短链脂肪酸）的产生，同时降低氧化三甲胺的程度，而氧化三甲胺与促炎和促动脉粥样硬化特性相干。别的，近来的研究表明，与免疫和肠道结构有关的某些遗传变异，也会影响肠道菌群组成，好比乳糖酶基因（LCT）、岩藻糖基转移酶2（FUT2）和核苷酸结合寡聚结构域2（NOD2）的变异。肠道菌群失调与内毒素血症、全身性炎症、胰岛素抵抗有关，还会增长代谢性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、自身免疫性疾病、举动停滞和癌症的风险。





肠道菌群失调怎样助桀为虐促肠癌


近来的研究表明，肠道菌群失调与结直肠癌的发生之间存在显著关联。肠道菌群失调是指肠道微生物组成的改变，原本和谐共处的有益微生物和有害微生物比例失衡，主要表现为三种异常：病原微生物过分生长，有益微生物数量减少，微生物多样性降低。

现代生存方式正在悄悄改变我们的肠道环境，高脂高汤的西式饮食、久坐不动、体重超标、吸烟、抗生素使用和朽迈等各种因素，都在推动肠道菌群向促炎方向变化。随着年龄的增长，CD4+ T淋巴细胞渐渐减少，肠道菌群组成发生改变，导致免疫细胞抑制结肠炎症的能力下降。此外，产丁酸的细菌减少，导致结肠内pH升高，这一因素与肠道菌群失调和慢性炎症一起，导致结直肠癌的发生。

肠道菌群失调与结直肠癌发生之间的致病关联涉及多重机制，包括激活促炎信号通路、氧化应激和调节抗氧化防御机制。此外，肠道菌群失调还会导致抗肿瘤免疫反应的逃逸，并促进基因毒素、毒力因子和肠道微生物代谢物的产生，从而进一步激活促癌信号通路。











肠道菌群介导的炎症和免疫调节
1



健康状态下，肠道菌群与免疫系统维持着微妙的均衡。免疫系统能够精准地区分“友军”（共生菌）和“敌军”（致病菌），既允许有益菌在肠道安家落户，又能迅速对致病菌引发的感染发起免疫攻击，还能防止肠道细菌跑到血液等无菌环境中捣乱。

不过，肠道菌群失调在炎症中起着至关重要的作用，而炎症是促进结直肠癌发生发展的一个重要机制。致病菌入侵刺激树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞释放活性氧（ROS）和活性氮（RNS），这些物质会造成DNA损伤，同时环氧化酶-2（COX-2）过量产生，加速炎症反应。此外，病原微生物入侵肠黏膜会激活免疫细胞，释放细胞因子和生长因子以维持炎症过程。慢性炎症会刺激上皮细胞异常增殖、促进血管生成和抑制细胞凋亡，进而推动结直肠癌的发生发展。更危险的是，炎症因子还会直接激活致癌基因或关闭抑癌基因，在肿瘤进展过程中发挥关键作用。

Toll样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）是免疫系统的“侦察兵”，专门识别细菌特征分子。

TLRs在巨噬细胞和树突状细胞上表达，对于微生物识别和免疫激活至关重要，特别是当肠道屏障受损时，它有两种主要的信号通路——MyD88通路和TRIF通路。阻断MyD88信号可降低结直肠癌风险，TLR4过度活跃会激活致癌通路，增长结直肠癌风险。相反，TLR2的表达在维持肠道内稳态中起着至关重要的作用，它的缺乏与结直肠癌的风险增长相干。

NLRs是存在于免疫细胞和非免疫细胞细胞质中的细胞内受体，其激活可触发促炎细胞因子的合成和自噬。在结直肠癌患者的肿瘤组织和非肿瘤组织中，NLR信号存在显著差异。

巨噬细胞和T细胞分泌的促炎细胞因子，比如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF），会诱导促炎的Th17细胞分化。这些细胞分泌的白细胞介素-17（IL-17）和白细胞介素-22（IL-22）程度升高与结直肠癌患者生存率下降密切相干。此外，IL-6还可以促进血管生成和激活STAT3信号通路，作为结直肠癌患者的阴性预后标志物。

在结直肠癌患者中，自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤活性可以被肿瘤微环境中存在的具核梭杆菌直接抑制。具核梭杆菌程度升高与抗癌的CD3+T细胞减少有关。相反，肠道共生梭菌利用胆汁酸作为信号分子，加强肝脏CXCR6+自然杀伤T细胞的抗肿瘤作用，从而影响肿瘤转移进程和原发性肝脏肿瘤的发生发展。










氧化应激
2



氧化应激，简朴来说，就是指体内氧化分子（活性氧和活性氮）与抗氧化防御机制之间的均衡被打破了。近来的研究表明，肠道菌群与氧化应激之间存在紧密的双向接洽。

肠道菌群可通过合成代谢物、调节抗氧化酶和维持肠道内稳态来影响氧化应激。好比，肠道菌群会产生短链脂肪酸，像乙酸、丙酸和丁酸，这些物质具有抗氧化的作用。别的，肠道菌群还可以调控抗氧化酶的产生和活性。好比，某些益生菌菌株，可以刺激谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化酶的产生。另一方面，氧化应激也会反过来影响肠道菌群，导致肠道菌群失调。

肠道菌群失调，会让活性氧的产生增长，还会损害肠道屏障功能。这样一来，有害物质和抗原就容易跑到其它地方，进一步放大氧化应激并导致炎症。氧化应激还会激活NF-κB，导致促炎细胞因子和抗凋亡信号通路过分活跃。活性氧的产生增长，还会促进上皮细胞增殖、血管生成、上皮间质转化和逃避细胞凋亡，这些都与结直肠癌的发生和进展直接相干。此外，某些细菌种类，比如双歧杆菌和乳杆菌，能产生活性氮，而粪肠球菌会产生羟基自由基，通过诱导点突变和染色体断裂促进结直肠癌的发生。



逃避抗肿瘤免疫反应
3



近来的研究表明，宿主免疫系统功能停滞与结直肠癌发生之间存在复杂的相干性。人体免疫系统包括先天免疫细胞（比如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞）以及适应性免疫细胞（即T淋巴细胞和B淋巴细胞）。这些细胞既能斩妖除魔抗癌，也可能变节投敌助癌。

肠道菌群正是这场大戏的关键导演，它对于宿主免疫系统的发育和维持至关重要。

某些肠道共生菌，比如活泼瘤胃球菌和延长布劳特氏菌，它们可以激活免疫系统中的王牌杀手——细胞毒性T淋巴细胞，让它们火力全开攻击肿瘤。肠道菌群失调会过分刺激CD8+T细胞，让它们不绝处于战斗状态，引发身体慢性炎症和T细胞失去战斗力，这样一来，身体的抗癌能力就会显著下降，从而增长患结肠癌的风险。

肠道中具有尿素分解能力的有益微生物（如双歧杆菌）缺乏以及缺乏尿素分解功能的致病菌过多，会激活尿素循环。尿素可以穿透巨噬细胞，导致其向以多胺积聚为特征的促肿瘤表型极化。使用尿素循环抑制剂或增补有益的双歧杆菌可以减轻尿素介导的小鼠结直肠癌的发生。








另外，肿瘤会表达新抗原来伪装自己并发展出逃避免疫监测的机制，同时还会改变肠道菌群的组成。另一方面，肿瘤还会操控免疫检查点来躲避免疫攻击，比如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。

PD-1是一种跨膜蛋白，其主要作用是通过降低炎症活性来调节免疫反应，从而作为重要的免疫检查点。其配体PD-L1存在于肿瘤细胞、免疫细胞和巨噬细胞中。PD-L1和PD-1的相互作用会抑制CD8+ T细胞的激活、增殖和抗肿瘤能力，从而促进肿瘤的免疫逃避。

此外，CTLA-4表达的增长通过与CD28竞争抗原呈递细胞上的B7分子，从而降低T细胞的激活和增殖，进一步阻碍抗肿瘤免疫应答。

某些特定微生物与PD-1/PD-L1抑制剂治疗有利反应密切相干，其中包括普雷沃氏菌、瘤胃球菌和毛螺菌，它们的丰度较高，患者的治疗反应更好。此外，产短链脂肪酸的细菌，比如乳杆菌、真杆菌和链球菌，也与PD-1/PD-L1抑制剂的反应呈正相干。相比之下，拟杆菌好像会削弱PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效。

此外，肿瘤微环境通过影响细胞增殖和免疫应答逃避等过程显著影响肿瘤生长和远端转移。肿瘤微环境的主要成分包括肿瘤相干巨噬细胞、肿瘤相干中性粒细胞、调节性T细胞、CD4+ T细胞和树突状细胞。肿瘤相干巨噬细胞分为两大类：一类是具有抗肿瘤特性的M1型，另一类是具有免疫抑制和促肿瘤特性的M2型。M2型肿瘤相干巨噬细胞通过分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）等因子加速肿瘤进展和侵袭。

在结直肠癌患者中，肠道菌群失调会促进M2型巨噬细胞极化，从而推动结直肠癌的侵袭和转移。例如，具核梭杆菌可诱导巨噬细胞向M2型极化和促进结直肠癌转移；厌氧消化链球菌可以增长肿瘤中免疫细胞的数量，包括肿瘤相干巨噬细胞，从而促进肿瘤进展。相反，青春双歧杆菌可促进巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化，从而抑制结直肠癌的发生。



基因毒素、毒力因子和肠道微生物代谢物的产生
4



肠道中的某些细菌会通过释放基因毒素、毒力因子和肠道微生物代谢物，悄悄推动结直肠癌的发生和发展。

某些大肠杆菌菌株可产生大肠杆菌毒素、细胞毒性坏死因子、细胞致死膨胀毒素和周期抑制因子等基因毒素。大肠杆菌毒素和细胞致死膨胀毒素可直接诱发DNA损伤，增长癌变风险。

具核梭杆菌利用黏附素FadA黏附并侵袭肠上皮细胞，刺激Wnt/β-catenin信号通路，增长细胞通透性，从而使细菌能够穿越细胞间连接，触发促炎级联反应。此外，具核梭杆菌的Fap2蛋白可以抑制自然杀伤细胞的活性，使癌细胞逃避免疫检测，从而损害抗肿瘤免疫。









大多数产肠毒素的脆弱拟杆菌会分泌脆弱拟杆菌毒素，这是一种锌依靠性金属蛋白酶，会直接影响NF-κB、Wnt和MAPK等炎症信号通路，从而刺激细胞增殖和炎症发作。

解没食子酸链球菌利用Pil3菌毛蛋白黏附并跨结肠上皮细胞易位。厌氧消化链球菌会激活PI3K-Akt信号通路，从而刺激炎症和细胞增殖。粪肠球菌产生的活性氧和细胞外超氧化物，可诱导结肠上皮细胞DNA损伤。此外，粪肠球菌产生的一种金属蛋白酶，可促进炎症并对肠上皮屏障产生不利影响。

在腺瘤患者和结直肠腺癌患者中，幽门螺旋杆菌在结肠黏膜的定植增长。幽门螺旋杆菌的致病因子，比如细胞毒素相干基因A（CagA）和空泡细胞毒素A（VacA），可激活促炎信号通路，从而刺激细胞增殖。

目前，据估计，人体血浆中大约50%的代谢物是由肠道细菌产生的。肠道微生物在代谢过程中会产生各种各样的物质，其中一些比较常见的类别有短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚、多酚、多胺、甲胺、维生素等。

在短链脂肪酸中，大部分乙酸和丙酸会进入体循环，而丁酸在结直肠癌的防备中发挥作用。丁酸可以直接抑制一种叫做组蛋白去乙酰化酶的活性，从而调节抑癌基因的表达，让它们正常工作，阻止癌细胞的发生。此外，丁酸还参与调节癌细胞的代谢和激活G蛋白偶联受体依靠性信号通路，从而减少炎症和促进癌细胞凋亡。

次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸，有助于结直肠癌的发生。脱氧胆酸对结肠上皮具有多重致病作用，包括破坏细胞膜、诱导DNA氧化损伤、激活NF-κB促炎信号通路等。相比之下，熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）可抑制结直肠癌的发生。熊去氧胆酸调节肿瘤细胞内活性氧的产生并抑制细胞周期进程，而牛磺酸去氧胆酸抑制NF-κB信号传导。

肠道中还藏着大量的多胺，主要是腐胺、精胺和亚精胺，它们参与许多生物过程，包括细胞增殖、分化和免疫细胞激活。这些多胺来源于饮食摄入或由肠道细菌生物合成。宿主或肠道菌群的多胺代谢失调可能促进结直肠癌的发生。某些致病菌会分解多胺，产生一系列毒性代谢物，损害DNA、蛋白质和其它细胞成分。此外，过量的多胺也会激活肿瘤信号通路，让癌细胞疯狂生长，同时抑制抗肿瘤免疫反应。





诱发结直肠癌的肠道坏细菌


肠道菌群组成的改变与肠道屏障功能停滞、肠道通透性增长、血浆脂多糖程度升高和慢性低度炎症有关，所有这些都可能促进肿瘤发生。与结直肠癌发生有关的最重要的细菌物种包括具核梭杆菌、脆弱拟杆菌、解没食子酸链球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、幽门螺旋杆菌和败毒梭菌。然而，它们并不是单打独斗，还没有一种细菌显示出足以单独致癌的毒力，它们可能组成犯罪团伙，协同作用来改变肠道微环境，促进癌症的发生。



具核梭杆菌：从口腔溜到肠道的癌细胞助攻手
1



具核梭杆菌是一种常见于口腔的细菌，很少在健康个体的下胃肠道定植。然而，结直肠肿瘤中这种细菌的丰度增长，与疾病复发、远端转移和预后不良有关。

从肿瘤中分离的菌株主要属于具核梭杆菌动物亚种（Fna），该亚种可细分为两个不同的分支，Fna C1和Fna C2。其中，只有Fna C2在结直肠肿瘤中占主导地位。此外，在结直肠癌患者中，具核梭杆菌的丰度差异显著，近来的一项研究表明，这种细菌在含有KRAS p.G12D突变的肿瘤组织中优先富集。此外，在携带KRAS突变的结直肠肿瘤中，迪氏副拟杆菌会与具核梭杆菌竞争，口服迪氏副拟杆菌可减轻具核梭杆菌依靠性结直肠癌的进展。

具核梭杆菌参与结直肠癌形成的另一个机制是通过与一种叫做DHX15的蛋白结合，激活ERK/STAT3促癌信号通路。此外，具核梭杆菌可直接增长DNA甲基转移酶活性，导致抑癌基因超甲基化，从而让抑癌基因沉默。另外，具核梭杆菌会破坏Chk2信号通路，导致细胞周期调节受损和DNA修复机制缺陷。它还通过干扰细胞自噬，让癌细胞更耐药。











脆弱拟杆菌：用化学武器破坏肠道
2



产肠毒素的脆弱拟杆菌会产生脆弱拟杆菌毒素（BFT），这种毒素通过切割E-cadherin的细胞外结构域来发挥其致癌作用，因为E-cadherin是维持上皮细胞完整性所必需的肿瘤抑制蛋白。

E-cadherin的裂解会导致β-catenin在细胞质中积聚并随后转运到细胞核中，它会增长c-MYC等致癌蛋白的产生。此外，脆弱拟杆菌毒素还可能通过上调MAPK和WNT信号通路以及激活IL-8等促炎细胞因子来促进肿瘤的发生。



解没食子酸链球菌：匿伏在肠道的致癌推手
3



解没食子酸链球菌可以刺激细胞增殖，促进结直肠癌的发生。这种菌擅长匿伏，不同菌株的作歹能力差异很大，好比，菌株TX20005是个厉害角色，可以诱导细胞增殖，而菌株ATCC_43143则相对温和。

SPAR位点是解没食子酸链球菌基因组中的一个特定区域，被科学家界说为“致病性相干区”。简朴来说，它是细菌体内的一段特殊DNA序列，类似于细菌的“致癌开关”。当这个区域完整时，解没食子酸链球菌就像被激活的癌症推手，促进结直肠肿瘤的生长，而一旦这一区域缺失，细菌刺激细胞增殖和促进结直肠癌发生的能力就会大幅下降。

伴有解没食子酸链球菌的菌血症可使结肠腺瘤和腺癌的风险增长60%。此外，45%的解没食子酸链球菌性心内膜炎患者会在感染诊断后5年内发展为结直肠肿瘤。



粪肠球菌：肠道里的促癌多面手
4



粪肠球菌堪称肠道内的促癌多面手，它通过多种本领为结直肠癌的发生添柴加火：

它主要通过产生一种名为胆绿素的代谢产物来促进结直肠癌的发生，胆绿素通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和血管生成。

粪肠球菌还上调白细胞介素-8（IL-8）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达。IL-8具有多种促癌功能，包括改变肿瘤微环境的组成，促进肿瘤细胞向间充质或迁移表型转化，加速肿瘤血管生成，以及招募大量免疫抑制细胞到肿瘤部位。VEGF通过激活参与增长血管通透性的信号通路，促进内皮细胞生长、迁移和分化，从而诱导血管生成。

此外，粪肠球菌会产生细胞外超氧化物，它就像“毒气弹”，直接攻击肠上皮细胞的DNA，导致基因组不稳定，增长癌变风险。

最后，该细菌还能抑制TGF-β抗癌信号，相当于排除身体的抗癌警报器，让癌细胞更加肆无忌惮地生长。













大肠杆菌：携带基因毒素的肠道隐匿杀手
5



大肠杆菌可分为A、B1、B2和D四个系统发育组，其中B2组大肠杆菌菌株的毒性最强，它与结直肠癌的发生有关。当这类菌株与肠道上皮细胞打仗时，可导致细胞周期阻滞，细胞伸长变形，提前进入朽迈状态。

大肠杆菌会产生大肠杆菌毒素、细胞毒性坏死因子、细胞致死膨胀毒素和周期抑制因子等基因毒素，它们可直接诱导双链DNA断裂。大肠杆菌毒素还会激活Wnt信号通路，让受感染的细胞带伤增殖，最终导致突变堆积成癌。



幽门螺旋杆菌：胃里作歹还不够，还要祸害肠道
6



幽门螺旋杆菌除了在胃癌中发挥作用，近来的研究表明幽门螺旋杆菌感染与结直肠癌之间也存在关联。一项涉及812736人的大规模研究报道，幽门螺旋杆菌感染者的结直肠癌风险增长18%，结直肠癌相干死亡率增长12%。

幽门螺旋杆菌的作歹本领包括：产生VacA毒素干扰细胞增殖；破坏肠道免疫均衡，让调节性T细胞减少；激活STAT3促癌信号；导致黏液分泌细胞数量减少，损害肠道屏障功能；影响杯状细胞的成熟状态和抗菌肽的表达，进一步加剧肠道屏障的损害；幽门螺杆菌感染还会改变肠道菌群，形成促炎性和促癌性菌群特征。


败毒梭菌：肿瘤扩散的帮凶
7



败毒梭菌并不直接引发癌变，但会助桀为虐，促进肿瘤局部增殖和恶性细胞的血液播散。低氧和酸性肿瘤微环境有利于败毒梭菌的增殖，释放α-毒素，促进黏膜溃疡帮助恶性细胞进入血液向全身扩散。

此外，败毒梭菌诱导的肌坏死区域内缺乏白细胞，因为α-毒素会选择性诱导中性粒细胞凋亡，从而损害宿主的免疫反应。

总之，它们就像肠道中的一支“坏细菌同盟”，有的破坏防线，有的制造混乱，有的提供养分，有的帮助转移，共同为癌症发生铺路搭桥。但是，我们的肠道里也驻扎着一支“好细菌军团”，它们时刻准备着与坏细菌作斗争，构筑防癌长城。





构筑结直肠癌防线的肠道好细菌


肠道菌群就像一个隐形的器官，参与维持全身稳态，影响代谢、炎症反应、肠道屏障完整性以及神经、内分泌和免疫系统。当肠道菌群被打破，某些坏细菌可能乘隙作乱，诱发结直肠癌，而另有一些好细菌则像忠诚的卫士，通过多种方式守护肠道，阻止癌变。对结直肠癌具有掩护作用的细菌物种包括乳杆菌、双歧杆菌、普氏栖粪杆菌、罗斯氏菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌。此外，嗜热链球菌被认为可能有益，但必要进一步的研究来证实它们在结直肠癌发生中的作用。










乳杆菌
1



乳杆菌是肠道里的超级英雄，它们默默守护着我们的健康，通过多种方式防备结直肠癌的发生：

乳杆菌是肠道里的产酸大户，代谢碳水化合物后会产生乳酸，降低肠道pH值，为致病菌创造不利环境，从而抑制致癌微生物的生长。酸也会破坏革兰氏阴性菌的外膜，让它们失去战斗力。乳杆菌菌株释放的细菌素，对多种病原体具有抗菌活性。

别的，乳杆菌可帮助维持肠道菌群均衡，防止坏细菌生事，它还能产生短链脂肪酸，好比乙酸、丙酸和丁酸，刺激肠上皮细胞之间紧密连接的形成，构筑健康的肠道屏障，防止毒素入侵。

乳杆菌还是肠道里的清洁工，可以降解N-亚硝胺、杂环胺等致癌物质，减少它们对肠道细胞的伤害。乳杆菌还具有胆盐水解酶活性，这使它们能够去结合胆汁酸，从而减少有害的次级胆汁酸的形成。

乳杆菌还参与调节免疫反应，刺激IL-10等抗炎细胞因子的产生，减少过分炎症反应，同时抑制IL-6和TNF-α等促炎因子的产生，减少促炎信号，防备慢性炎症。



双歧杆菌
2



双歧杆菌是肠道里的王牌部队，它们在体外和体内试验中都展现出强大的抗癌本领：

某些双歧杆菌像一位军事教官，可以训练肠道里的免疫细胞。它们可加强自然杀伤细胞和树突状细胞之间的相互作用，形成高效的抗癌同盟；它们还能刺激自然杀伤细胞产生干扰素γ（IFN-γ），它能够直接抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡，并加强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别和杀伤。

双歧杆菌可降低β-葡萄糖醛酸酶、色氨酸酶和脲酶的活性，这些酶本是癌细胞的帮凶，负责制造生长所需的养分，这些酶活性的降低可抑制结直肠癌细胞的生长。

同样，双歧杆菌可以与致癌细菌竞争，抑制具核梭杆菌和脆弱拟杆菌的生长；它会产生短链脂肪酸，特别是丁酸，减少肿瘤细胞的炎症和诱导细胞凋亡；它还能恢复肠道菌群均衡，加强肠道紧密连接的完整性，防止毒素和致癌物的入侵。











普氏栖粪杆菌
3



普氏栖粪杆菌是肠道里的丁酸工厂，它们产生的丁酸一种主要的抗癌掩护代谢物，具有抗肿瘤作用。丁酸还通过抑制NF-κB转录因子和干扰素γ（IFN-γ），上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来减轻肠道黏膜炎症。

普氏栖粪杆菌也可以减少IL-12和IFN-γ等促炎细胞因子的分泌，增长IL-10等抗炎细胞因子的产生，降低肠道慢性炎症风险。

此外，这种细菌可以减少氧化应激和掩护上皮细胞，减轻细胞损伤和维持肠道稳态。在小鼠模子中，增补普氏栖粪杆菌可显著减少偶氮甲烷诱导的结肠异常隐窝灶形成。



嗜黏蛋白阿克曼氏菌
4



嗜黏蛋白阿克曼氏菌在维持肠道黏液层的完整性和动力学方面起着至关重要的作用。它降解黏蛋白，利用它们作为氮、碳和能量来源，同时产生短链脂肪酸和低聚糖。短链脂肪酸给肠道细胞供能，加强肠道屏障功能，防止致病菌易位，而低聚糖喂养其它有益菌，维持肠道菌群均衡。

此外，肠道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌的存在与PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的更好疗效之间存在相干性，即使肿瘤本身的PD-L1表达不高也是如此。这种细菌的定植可以增长肠道微生物多样性，还能让肿瘤微环境变得更加炎症化，更容易被免疫系统识别攻击。




罗斯氏菌
5



研究表明，与健康受试者相比，结直肠癌患者粪便样本中肠道罗斯氏菌的存在有所减少。肠道罗斯氏菌有助于恢复肠道屏障功能，改善肠道通透性，加强紧密连接蛋白的表达。此外，该细菌产生的丁酸在抑制肿瘤生长中起着至关重要的作用。此外，肠道罗斯氏菌和丁酸可显著加强结直肠癌小鼠的抗PD-L1免疫治疗效果，其潜在机制包括丁酸与CD8+T细胞上的TLR5直接结合，激活NF-κB依靠的信号传导，加强抗肿瘤免疫应答。




嗜热链球菌
6



关于嗜热链球菌对结直肠癌的掩护作用的数据仍旧有限，但现有发现已经足够让人兴奋，它们可能藏着结直肠癌防治的隐藏技能。

嗜热链球菌分泌的β-半乳糖苷酶可抑制细胞增殖和细胞周期进程，同时促进肿瘤细胞凋亡。此外，β-半乳糖苷酶可以增长乳杆菌和双歧杆菌的丰度，这些细菌可以协同作用，共同抗癌。此外，嗜热链球菌还可以释放叶酸，帮助细胞精准完成DNA复制和修复，防止基因突变引发癌症。











总结


我们的肠道里栖息着超过100万亿微生物，它们正上演着一场关乎结直肠癌命运的菌群大战，有的像匿伏的刺客，用毒素和炎症为癌症铺路，有的则如忠诚的卫士，筑起抗癌的长城。坏细菌与好细菌之间的博弈，直接左右着癌症的进程。

具核梭杆菌、大肠杆菌和脆弱拟杆菌等细菌，如同肠道里的捣乱分子，它们通过诱发慢性炎症、产生存性氧等有害物质，乃至直接破坏肠道屏障，让致癌物有机可乘。它们还能产生破坏宿主DNA的毒力因子，加剧细胞损伤和癌变。这些微生物还可以通过抑制细胞毒性T细胞活性和增长调节性T细胞群，来帮助肿瘤细胞逃避抗肿瘤免疫反应的攻击。

相反，另有一些细菌则像是肠道的守护者，包括乳杆菌、双歧杆菌、普氏栖粪杆菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌等。这些好细菌通过产生乳酸降低肠道pH值，抑制致病菌的生长；它们还能加强肠道屏障功能，防止有害物质的侵入；同时它们产生的短链脂肪酸可以促进肠道稳态，发挥抗炎和抗癌特性；这些好细菌还能调节免疫反应，抑制肿瘤细胞增殖，加强抗肿瘤治疗的疗效。

更令人警醒的是，现代生存方式正成为这场战役的隐形推手。西式饮食、抗生素滥用、久坐不动……这些习以为常的生存方式，正在重塑肠道菌群的均衡。肠道菌群失调可能通过促进炎症、氧化应激、免疫逃避以及基因毒素和微生物代谢物的产生，成为结直肠癌发生的罪魁祸首。

调节肠道菌群可能成为抗癌治疗的新策略。粪菌移植可通过恢复患者的肠道菌群均衡，改善肠道过分炎症，加强抗肿瘤免疫反应，抑制结直肠癌的发生。适当增补益生菌或调整饮食结构，好比增长膳食纤维的摄入，可能优化肠道环境，防备结直肠癌的发生，并提升癌症治疗的效果。

肠道中这场菌群大战的胜负，直接关系到结直肠癌的进程，深入了解好细菌与坏细菌的生死较量以及它们在结直肠癌发生中的作用，将为结直肠癌的治疗带来革命性的变革，为人类赢得对抗结直肠癌的关键战役。

图片均来自网络
参考资料：Ionescu, V.A., et al.Gut Microbiota and Colorectal Cancer:A Balance Between Risk andProtection. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26,3733.

来源：https://view.inews.qq.com/k/20250512A01DES00
免责声明：如果侵犯了您的权益，请联系站长，我们会及时删除侵权内容，谢谢合作！