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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]探索饮食与免疫体系之间的深刻联系一直是医学研究的热点。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]半乳糖[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]作为一种在牛奶、水果、谷物、蜂蜜和蔬菜中广泛存在的糖类，其大部分在被吸收进入血液后会被肝脏保留并代谢。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]近来，由上海交通大学医学院，复旦大学及河北大学附院等相关团队发表在[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]nature cell biology[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)] 上的一项研究深入探讨了膳食半乳糖怎样通过重塑肝细胞代谢，进而加强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫力[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]，揭示了半乳糖通过肝脏代谢途径促进肿瘤抑制的机制。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]研究起首发现，高半乳糖饮食能有效抑制肿瘤进展，并延长小鼠的生存期[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]，这在B16-F10玄色素瘤、Lewis肺癌（LLC）和MC38肿瘤模型中均有体现。这种抗肿瘤效应是T细胞介导的，因为在高半乳糖饮食下，缺乏成熟T细胞的Rag1-KO小鼠或接受CD8耗竭抗体治疗的小鼠的肿瘤生长并未受到影响。在人癌症患者中也观察到雷同关联：肺癌、结直肠癌和肾细胞癌患者血浆中高浓度的半乳糖与肿瘤浸润性IFN-γ+效应CD8+ T细胞的高频率呈正相关。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]进一步的分析揭示，膳食半乳糖可以或许阻止肿瘤浸润性CD8+ T细胞的耗竭[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。高半乳糖饮食不光增加了肿瘤浸润性T细胞中CD8+ T细胞的比例，还在肿瘤组织中明显增加了记忆CD8+ T细胞的数量，同时减少了耗竭CD8+ T细胞的数量。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]这意味着膳食半乳糖延缓了CD8+ T细胞向终末耗竭状态的转变，并增加了肿瘤浸润性IFN-γ+和Ki-67+ CD8+ T细胞的数量。体外实验显示半乳糖处理对CD8+ T细胞耗竭没有直接影响，这表明膳食半乳糖很可能通过间接途径[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]防备CD8+ T细胞耗竭。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]这种间接机制的核心在于肝细胞来源的胰岛素样生长因子结合卵白1 (IGFBP-1)。研究发现，高半乳糖饮食明显增加了小鼠血清和肿瘤中IGFBP-1的水平，而IGFBP-1重要由肝脏表达并分泌。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]IGFBP-1通过结合循环中的IGF-1来阻断IGF-1信号传导。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]实验证实，IGF-1处理会明显加剧CD8+ T细胞的耗竭，而IGFBP-1治疗则能有效逆转这种耗竭。T细胞中IGF-1受体（IGF-1R）的缺失也能阻止IGF-1信号传导依赖的CD8+ T细胞耗竭，这与高半乳糖饮食的效果相似。关键的是，抑制肝脏IGFBP-1的表达会促进肿瘤生长并加剧CD8+ T细胞耗竭，而IGF-1R缺失的小鼠在肿瘤生长受到抑制的同时，CD8+ T细胞耗竭也有所减少，但高半乳糖饮食并不能进一步加强其抗肿瘤免疫力，这证明白膳食半乳糖正是通过IGFBP-1介导的IGF-1中和作用来促进CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]研究进一步揭示了IGF-1信号传导在CD8+ T细胞耗竭中的转录促进作用。IGF-1处理会增加终末耗竭T细胞相关基因（如Ctla4、Entpd1、Id2）的染色质可及性，同时降低祖细胞耗竭T细胞相关基因（如Tcf7、Bach2）的染色质可及性。IGF-1还会上调终末耗竭T细胞相关表面分子和转录因子的表达，并下调祖细胞耗竭T细胞相关转录因子的表达。IGFBP-1处理可以或许有效地逆转这种IGF-1依赖的CD8+ T细胞耗竭程序。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]那么，膳食半乳糖是怎样促使肝脏产生IGFBP-1的呢？
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]研究发现，循环中的半乳糖会重塑肝细胞代谢。高半乳糖饮食明显降低了肝脏中二羟基丙酮磷酸、丙酮酸和乳酸等糖酵解中间产物的水平，并且半乳糖处理能明显降低原代肝细胞的糖酵解水平。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]膳食半乳糖抑制了肝脏中的mTORC1信号通路。由于糖酵解中间产物可以促进mTORC1的激活，因此半乳糖介导的糖酵解中间产物减少是mTORC1失活的原因。实验证实，通过敲除肝细胞中的Raptor来抑制mTORC1信号传导，也能增加IGFBP-1的产生并抑制肿瘤生长，这与高半乳糖饮食的效果雷同。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]而组成型激活mTORC1信号传导（通过PTEN缺失）则会降低IGFBP-1水平并削弱抗肿瘤活性，纵然在高半乳糖饮食下也无法改善CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。这些结果共同表明，膳食半乳糖通过抑制mTORC1来促进Foxo1依赖的IGFBP-1在肝细胞中的表达。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在肺癌、结直肠癌和肾细胞癌患者中，血浆中高水平的IGFBP-1与肿瘤浸润性耗竭CD8+ T细胞的频率呈负相关，而与IFN-γ+效应CD8+ T细胞的频率呈正相关。同时，循环中半乳糖的浓度与循环中IGFBP-1的浓度呈正相关。这些发现共同提示，适度补充半乳糖可能有助于加强抗肿瘤免疫反应，从而为癌症治疗提供潜在的益处。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]总之，这项研究揭示了膳食半乳糖通过肝细胞来源的IGFBP-1，作为看门人角色来抑制IGF-1信号传导依赖的T细胞耗竭程序，从而加强抗肿瘤免疫力，加深了对肝脏肿瘤轴怎样调控抗肿瘤免疫的理解。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]参考文献：Du, X., Li, W., Li, G. et al. Diet-derived galactose reprograms hepatocytes to prevent T cell exhaustion and elicit antitumour immunity. Nat Cell Biol (2025).
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来源：https://view.inews.qq.com/k/20250811A042XU00
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