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洪武八年，1375年的正月下旬，刘伯温不小心染了风寒，或许这只是平凡的感冒。然而，他吃了御医开的药后，肚子里像有石块挤压，病情更加严重起来。御医是胡惟庸带来的。厥后，刘伯温将这一情况婉转告知朱元璋，朱元璋只是象征性地问了问。
刘伯温心寒了，病情一度加重，到了三月下旬，他已经无法活动了，只得从京城返回老家。到家后，刘伯温拒绝服用一切药物，没过几天，他就一命呜呼了。
关于刘伯温之死，说法甚多，大致有被胡惟庸毒死、被朱元璋害死、老死病死之说，其中最值得推敲的就是胡惟庸毒死和被朱元璋害死。
史书中有确切的记载，“胡丞相以医来视疾，饮其药二服，有物积腹中，如拳石，公遂白于帝，帝也未之省也，自是疾遂笃。”
这个记载是刘伯温死后8年才出现的，而且《明史》中也有说法， “其后中丞涂节首惟庸逆谋，并谓其毒基致死云。”
固然，如果胡惟庸派御医毒死刘伯温成立，那多半是朱元璋指使的。刘伯温是胡惟庸的宿敌，而且通晓医术，不会对御医所开药方无所察觉。
如果背后没有朱元璋的站台，刘伯温不会安然就范的。反之，只有朱元璋让他死，他才会去死。
刘伯温是开国功臣，而且深得民气，如果朱元璋真要杀他，也不会像对待其他人一样简单粗暴。砍头总要有个罪名，赐毒酒太明显，他要制造刘伯温自然死亡的假象。
综合来看，朱元璋指使胡惟庸毒杀刘伯温的可能性比较大。
历代功臣，尤其是开国功臣与君主的关系比较微妙。所谓“狡兔死、走狗烹、飞鸟尽、良弓藏”，这几乎是历朝历代屡屡验证的真理。刘伯温深知这个道理。
刘伯温是受邀出山的，他为朱元璋献言献策，帮助打败了陈友谅、张士诚等劲敌，厥后参与明朝灭元的战事。
在明初的战局中，刘伯温更像一个操盘手，他运筹帷幄，决胜千里，其谋略智慧不亚于三国的诸葛孔明。
打天下容易，定天下就比较难了。这个道理适用皇帝，其实也适用刘伯温。
他首先要面对的就是淮西团体和浙东团体的博弈。淮西团体以李善长为首，而浙东团体的代表就是刘伯温。
固然，刘伯温是个嫉恶如仇、是非分明、心境淡然的人物，无意与李善长争来争去。毕竟，权力斗争中哪有什么青红皂白呢？
李善长处处想要加害刘伯温，而当他获罪时，刘伯温又给他求情，这让朱元璋感到惊讶。
而当朱元璋推荐他做丞相时，刘伯温又处处推辞，同时又把杨宪、汪广洋、胡惟庸等不同阵营的人，都否定了一遍。他所秉持的就是最朴素的道理，能不能胜任，不能胜任我就不推荐。
这让朱元璋很扫兴，但又对他心存忌惮。
一方面，刘伯温看人太准了，他所否定的几人，所指出的缺点，可谓一语中的，直戳朱元璋的心窝；
另一方面，刘伯温精通“神算之学”。
他当太史令那会，就呈上《戊申大统历》，而当荧惑星出现在心宿位，预示有兵磨难乱，刘伯温对朱元璋说，你下罪己诏吧！
天气大旱，刘伯温请求朱元璋处理久积冤案，朱元璋让刘伯温过来平反，大雨很快就下了起来。
无论对人、对事，刘伯温都神乎其神。而对皇帝呢？朱元璋想来不会不这么深入地去想。这或许直接促使了他的死亡。
对于本身的死，刘伯温也是心知肚明。他把本身的两个儿子，一个是宗子刘琏，一个是次子刘璟，叫到跟前说，不要碰“神算之学”，子子孙孙不许去碰。
不过，这并不能使两个儿子幸免于难。刘琏在与胡惟庸的党人的辩说中，被胁迫堕井而死了；刘璟很有才情，但在燕王朱棣登基后，拒绝了朱棣的诏书，厥后以违逆圣旨的名义给关押牢狱。刘璟便在狱中用发辫自缢身亡了。
刘家彻底没落起来，此后兜兜转转，直到他的九世孙那才恢复了生机。
命运无常，其实哪有什么“神算”，有的只是政治和需要。
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