添加一种老药，加速癌细胞死亡！《自然》揭示抗过敏药新作用

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▎药明康德内容团队编辑
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，大部分患者被诊断时已处于中晚期，全球每年因NSCLC死亡的人数超过了160万。类似免疫检查点抑制剂的免疫疗法成为了治疗NSCLC的新手段，不过大约只有1/3的患者会对单一的免疫疗法产生反应。
在癌症的发展过程中，肿瘤微环境中的巨噬细胞起着推波助澜的作用。西奈山伊坎医学院Miriam Merad教授团队曾发现，肺部肿瘤中的巨噬细胞会促进组织重塑，增加肿瘤的侵袭性。而单核细胞来源的巨噬细胞则可能抑制抗肿瘤免疫反应。
不过，这些免疫细胞为何会驱动肿瘤中的免疫抑制效应呢？据《自然》的新论文，Merad教授和同事对来自小鼠和人类的NSCLC细胞进行了单细胞RNA测序，结果显示浸润到癌细胞中的免疫细胞表现出了2型免疫反应特征，其中2型细胞因子白介素-4（IL-4）起到了驱动肿瘤发展的作用。


2型免疫反应主要介导着抗寄生虫免疫以及哮喘、湿疹等过敏性反应，除了IL-4，身体还会产生白介素-5和白介素-13等2型细胞因子激活相关免疫反应。
研究中，作者发现如果将小鼠早期骨髓祖细胞中的IL-4受体敲除后，它们的肿瘤大小会相对其他未经处理的癌症小鼠更小。此外，作者还发现当粒细胞-单核细胞祖细胞接触到过多的IL-4，会引导它们发育成具有免疫抑制性质的免疫细胞类型。


这些都暗示着，IL-4参与了肿瘤微环境中免疫细胞的重建。不过，想要阻断这一过程，似乎不需要像小鼠一样进行IL-4受体的基因敲除，一些已经批准上市的过敏治疗药物就能发挥作用。
作者在分析了这类药物后发现，一种用于治疗2型炎症相关的过敏反应药物dupilumab非常理想，因为它的作用原理就是阻断IL-4受体，很适合阻止早期骨髓祖细胞和肿瘤微环境接收IL-4信号。dupilumab最早在2017年被FDA批准用于治疗特应性皮炎，2018年被FDA批准用于治疗哮喘。
接下来，研究团队招募了六名NSCLC患者参与临床1期试验，这些患者已经接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗。研究团队在此基础上，额外给他们增加了dupilumab治疗，每3周接受3剂药物皮下注射。
这种联合治疗迅速增加了患者体内抗炎细胞因子的水平，促进了包括驱动辅助T细胞、招募T细胞聚集在内的抗肿瘤免疫反应。研究者比对了联合治疗前后的肺部肿瘤样本，他们发现dupilumab的加入提升了肿瘤浸润CD8 T细胞数量，同时树突细胞也得到进一步激活。


有1名患者在接受联合疗法2个月后，实现了接近临床完全缓解，并且患者的癌症在17个月后仍然得到控制。
Merad教授指出，1期临床试验结果让人对dupilumab的抗肿瘤效果感到乐观，不过由于参与人数过少，未来还需要更大规模的临床试验来验证dupilumab治疗NSCLC的效果，并且确认哪些患者更容易从中受益。
参考资料：
[1] An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis. Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9

来源：https://view.inews.qq.com/k/20231211A00ZTG00
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