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黄爱龙教授:乙肝病毒持续感染机制

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发表于 2024-6-19 04:30:07|来自:中国广东 来自手机 | 显示全部楼层 |阅读模式
作者:胡接力 范辉 黄爱龙
编者按:乙型肝炎病毒(HBV)是引起乙型肝炎的病原体,属嗜肝DNA病毒科。HBV感染者血液中有三种形态的颗粒:Dane颗粒、球形颗粒和管型颗粒。通过这些颗粒的特性,就可以运用免疫学方法在血液中找到感染HBV的证据。近日,在2024年第十七届全国肝脏疾病临床学术大会上,重庆医科大学校长黄爱龙教授作题为《乙肝病毒持续感染的机制》的报告,深入剖析了乙肝病毒持续感染机制,揭示了宿主免疫反应异常与病毒逃避宿主细胞抗病毒效应的关系,不仅为理解HBV持续感染提供了新视角,也为开发治疗策略提供了重要参考。


作为一种寄生性病原体,病毒仅编码支持自身完整生存周期的一部门因子,因此需依赖宿主细胞提供多种分子机器,比如转录机器和翻译机器等,来产生子代病毒,维持病毒群体的持续存在。从进化的观点来看,现存任何病毒都是自然选择的结果:与那些已经消失的同类(如果有的话)相比,它们对环境必然具有更好的适应性,因而得以存活繁衍至今。
对病毒来说,最重要的环境是宿主。在脱离宿主环境的情况下,病毒存活时间不长,而且无法产生子代病毒。但是,病毒对于宿主而言,往往却有害无益,不像正常的肠道菌群可以跟宿主形成相互支持的共生关系。因此,宿主对病毒感染的反应,通常是排斥和扫除。这些反应是通过自然免疫和特异性免疫反应来完成的。面对宿主的防御反应,病毒以适应性进化来应对。有的病毒虽然在不太长的时间内就被扫除(急性感染),如流感和新冠病毒,但它们进化出高传染性,经常可以在被一个宿主扫除之前,找到下一个宿主;大概具有高突变率,可以重复感染之前曾被感染过的宿主。有的病毒则以慢性感染为策略,在漫长的感染过程中,积累起传染另一个宿主的可观机会,从而保障种群得到一连。可以导致慢性感染的病毒类型多样,既有EBV、HBV、HPV、HSV-1等DNA病毒,也有HCV、HDV、HIV、麻疹病毒等RNA病毒。感染的目标脏器和组织同样具有多样性,肝脏、肾脏、免疫细胞、内皮细胞、神经细胞、肺都可以被特定病毒慢性感染。这种多层面的多样性,为病毒慢性感染的统一理论解释带来了困难。
病毒感染慢性化,可能是病毒与宿主在长期共进化过程中博弈的结果。病毒持续感染的成功建立,需要逃避宿主的自然免疫和特异性免疫反应。对HBV来说,宿主的特异性免疫反应,对限制急性HBV感染的慢性化至关重要。这一结论得到黑猩猩实验的明确支持:在接种病毒前以及接种后数月内,持续用抗体扫除体内CD4+T细胞,导致不能检测到CD8+T细胞反应,结果是感染慢性化(>70周,对照组<28周自愈)。此外,感染后第6周,在黑猩猩体内HBV DNA水平到达高峰时,若去除CD8+T细胞,则导致病毒持续位于高水平,只有在CD8+T细胞数量开始恢复后,病毒才开始扫除。因此,将大多数HBV慢性感染解释为特异性免疫耐受是合理的。
特异性免疫耐受的机制,目前并未得到充分理解,这也阻碍了逆转免疫耐受状态策略的发展。理论上,既然典型的特异性免疫反应重要包括4个过程,即抗原递呈、特异性CD4+T细胞激活、CD8+T细胞激活以及B细胞激活,那么慢性HBV感染时,特异性免疫反应异常也必然涉及这4个过程的部门大概全部。在既往综述中,我们简要分析了HBV慢性感染对这几个环节的影响,倾向以为特异性CD4+T和CD8+T细胞激活存在问题。病毒抗原的持续存在,被以为是导致免疫耐受的重要原因。
近期,袁正宏教授实验室发现,携带HBs T细胞表位的单核髓源性抑制细胞(mMDSCs)可进入胸腺,并在胸腺髓质中将其递呈给发育中的CD8+T细胞,导致克隆扫除。这一实验证据,很好地支持了HBV慢性感染者的确存在中枢性耐受的观点。夏宁邵教授团队也发现,高水平HBsAg持续存在可导致治疗性疫苗诱导的浆细胞分化缺陷。用治疗性抗体先抑制HBsAg,再进行治疗性疫苗免疫,则可显著诱导更多的正常浆细胞生成,并产生更高水平的功能性抗体,进而实现更佳的HBsAg扫除效果。
如果克隆扫除的情况确实存在,其影响还取决于幼稚T细胞的动力学。如果T细胞库的多样性重要取决于出生后的早期,那么围产期的克隆扫除显然会带来长期影响——纵然去除持续性高载量抗原这一因素,特异性免疫可能仍然难以恢复。另一种可能的情形是,成年后胸腺细胞库的多样性,在很大水平上依然在持续更新。这种情况下,如果去除持续性抑制因素,则更有可能恢复HBV特异性免疫。研究表现,人体胸腺新产生T细胞的能力在芳华期以后大幅度降落,大约在40岁以后失去功能,其后外周幼稚T细胞库的维持,重要依赖原有幼稚细胞的增殖。在这种情况下,要恢复慢乙肝患者的HBV特异性免疫,就只能依赖原有T细胞克隆的激活。所以,一个很重要的问题是,原有“耗竭”T细胞克隆的充分激活是可能的吗?如果可能,又能以怎样的方式被激活?这两个问题的答案,将关系到慢乙肝患者HBV特异性免疫重建的路径与策略。
除了特异性免疫反应,病毒逃避自然免疫监测也可能与持续感染有关。早期研究表现,HBV感染黑猩猩并不引起明显的自然免疫反应,这一点与HCV感染时的表现迥然不同。正由于如此,HBV被以为是一种隐形病毒。从HBV与宿主细胞共进化的角度看,一方面,那些不引发宿主细胞防御反应的病毒将具有生存优势;另一方面,那些能自动抑制宿主细胞防御反应的病毒也具有优势。
宿主细胞防御病毒的策略至少有两类,一类是诱导性或反应性地表达某些抗病毒因子,比如在IFN-α,TNF-α等细胞因子刺激下,表达干扰素刺激基因(ISGs)或其他抗病毒蛋白;另一类是组成性地表达一些抗病毒因子。前一类机制研究较多,而后一类机制得到的关注相对较少,HBV感染与其关系的研究也比较缺乏。近期,我们在这方面进行了一些探索。首先,由于STAT1是维持众多ISGs组成性表达的关键因子,因此,我们设计构建了STAT1启动子活性报告细胞模型,联合shRNA文库,系统筛选鉴定STAT1抑制基因。通过多轮筛选鉴定,终极发现FUBP1是一种新的STAT1负调控因子。其次,HBV pgRNA通过与FUBP1相互作用显著上调其表达;FUBP1通过影响STAT1启动子区域活性组蛋白修饰的分布,抑制STAT1表达,进而显著下调多种ISGs的组成性表达。此外,我们还发现另一种ISGs表达正向调控因子HNRNPU,能够通过正向调控OAS-RNase L系统发挥先天性抗病毒免疫作用,从而抑制HBV转录,而HBV转录与复制则能通过HBx-DDB1的相互作用下调HNRNPU的表达,从而抵抗上述自然免疫作用。上述研究揭示了HBV既能通过促进抑制因子,也能通过抑制正向调控因子,来逃避组成性表达ISGs的抗病毒作用。
总之,HBV持续感染机制既涉及宿主特异性免疫反应异常,也与病毒逃避或抑制宿主细胞抗病毒效应有关。针对自然免疫,HBV一方面通过“隐形”策略避免激活抗病毒反应,另一方面也进化出了能自动抑制组成性表达ISGs的能力。针对特异性免疫,早期持续性高抗原载量,可能诱导了宿主的免疫耐受状态。研究HBV慢性感染与特异性免疫异常的关系,难点在于缺乏精良的小动物感染模型,导致因果关系难以确立,这也为重建特异性免疫反应的免疫策略开发造成了困难。不过,近期一些药物临床试验结果提示,反义寡核苷酸(ASO)类药物能很好地降低感染者的HBsAg水平,而且这种效应很可能与其免疫调节作用有关。对这类药物作用机制的深入研究,可能为我们理解HBV持续感染机制,以及寻找终止持续感染的有用方法带来新机会。

来源:https://view.inews.qq.com/k/20240618A0365J00
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