2025年5月15日，一个来自美国费城儿童医院、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和加州大学伯克利分校等机构的研究团队在美国基因与细胞治疗学会上披露，他们使用碱基编辑技能对一名出生即被诊断患有罕见遗传病的婴儿进行体内基因编辑，成功减轻了该患儿的症状，有望将它从死亡的边缘拯救回来。这一针对患有遗传病的婴儿进行个性化基因编辑治疗的相关细节，也同时公布在了国际闻名医学期刊《新英格兰医学杂志》上。
首个担当体内基因编辑治疗的婴儿。 （图片来源：费城儿童医院网站）
这名婴儿罹患一种名为氨基甲酰磷酸合成酶1缺乏症的极罕见遗传病。氨基甲酰磷酸合成酶1缺乏症的主要原因是对应的基因发生了点突变，即单个碱基由鸟嘌呤(G)突变成了腺嘌呤(A)，提前产生了终止密码子，导致肝细胞无法合成正常的氨基甲酰磷酸合成酶1。没有这种酶的帮助，肝脏无法完全分解其蛋白质代谢的副产物，引发氨在体内大量积聚，会对大脑和肝脏造成严重损害。这种遗传病的发生概率在每 130 万新生儿中仅约1人，极其罕见。一旦患有这种遗传病，一般会在出生后24-48小时内表现出严重的高氨血症，如果没能在婴儿早期进行肝脏移植，约有50%的患儿会夭折。纵然荣幸成活，患儿也必要长期在医院担当持续的监控，并给予强效的氮清除药物，以及在日常饮食中对蛋白质摄入进行严格限制。
这名婴儿出生后不久就表现出嗜睡和呼吸窘迫等氨基甲酰磷酸合成酶1缺乏症的典型症状，血氨浓度高达正常值上限的50倍以上，在采取氮清除药物治疗后，血氨浓度有所下降。随后，基因检测显示该患儿罹患氨基甲酰磷酸合成酶1缺乏症，由于病情持续恶化，来自美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医生决定对其采取基因编辑治疗，他们与合作者一道共同开发出基于碱基编辑器的个性化基因编辑治疗方案。
首先，研究职员从患儿体内分离出细胞系，使用细胞系筛选出最高效和最精准的腺嘌呤碱基编辑方法；接下来，研究职员根据细胞分析结果，设计具有高度特异性的引导RNA序列以及编码腺嘌呤碱基编辑酶的mRNA，前者可以在基因组中寻找、辨认并联合特定DNA序列，以确保最大程度降低脱靶效应，即制止错误的编辑，后者则负责在细胞内编码腺嘌呤碱基编辑酶，将A-T碱基对转变为G-C碱基对，以纠正错误的碱基突变；随后，研究职员制备出经肝脏特异性修饰的脂质纳米颗粒，负责将引导RNA-编辑酶mRNA组合安全递送到肝脏中；当携带引导RNA与编辑酶mRNA的脂质纳米颗粒制备好后，研究职员还必要进行一系列小鼠、非人灵长类动物等临床前试验，以及用体外培养的患者肝细胞进行临床模拟试验，以确保该基因编辑药物的安全性和有效性；固然，在此过程中，研究职员还必要与新药开发的主管部门——美国食品药品监督管理局（FDA）及时沟通，建立从研发到生产的全部制造流程及质量控制标准，并获得FDA的创新性新药认定和批准，最终才能将这一个性化基因编辑药物注射到患儿体内。
在整个过程中，研究职员一直与时间赛跑，在短短6个月内完成从患儿干细胞系培养、治疗方案确定、小鼠模型构建、药物制备、体外和体内安全测试、临床模拟评价、监管部门批准以及正式对患儿进行治疗等全部流程，整个过程所耗费的时间只有常规基因编辑治疗的三分之一，创造了个性化基因编辑治疗的古迹。
在患儿不到7个月时，研究职员第一次将低剂量的基因编辑药物注射到患儿体内，确认没有产生严重副作用之后，在患儿8个月时再次注射了一剂高剂量基因编辑药物，剂量是第一次的三倍。在首次治疗后，患儿的膳食蛋白质摄入量就增加了，固然患儿在此期间患有病毒性呼吸道感染，但是很快就恢复了，未发生疾病相关的高氨血症危象。第二次治疗之后，患儿的病情得到进一步好转，基本恢复到了正常的蛋白质摄入量，同样未出现高氨血症危象，血氨浓度等多项肝脏指标处于正常范围内，神经系统保持稳定，氮清除药物的剂量也减少到了治疗开始的一半左右。尽管在治疗过程中发生了病毒性感染，但没有出现严重的不良反应。另外，患儿在担当基因编辑药物注射后，其肝细胞并没有检测到非特异性编辑，即无脱靶效应发生，进一步证明该基因编辑疗法的安全性。
该研究已初步证明针对特定基因突变的个性化基因编辑疗法，在治疗新生儿的罕见遗传病上是有效的。不过目前观察时间太短，后续还必要更长的时间来观察其有效性和安全性。下一步，患儿还将担当多次基因编辑药物的注射，以观察该疗法的长期安全性和有效性。据到场该研究的加利福尼亚大学伯克利分校创新性基因组研究所网站介绍，2025年4月，该患儿已担当了第三次基因编辑治疗，该疗法的安全性和有效性仍然得以保持。
另外，对于一种新的个性化基因编辑疗法来说，一个病例显然不够，还必要更多的病例共同证明该疗法的安全性和有效性。正如该研究的负责人之一基兰·穆苏努鲁（Kiran Musunuru）教授对媒体所说的，“我们希望每一位患者都有可能体验到我们在第一位患者身上看到的雷同结果，我们希望其他学术研究职员能够将这种方法复制到许多罕见疾病中，并为许多患者提供公平的机会过上健康的生活。”
实在，该疗法的研究团队已将这一个性化基因编辑新药开发和治疗过程平台化，引入了多家擅长mRNA制备、脂质纳米颗粒生产等关键环节的生物技能公司，相关公司各司其职，密切共同。针对差别的患者、差别的突变位点甚至是差别的遗传病，只必要轻微改变，好比分离培养差别患者的细胞，设计特异性突变位点的引导RNA，筛选合适特定器官的脂质纳米颗粒，就可以按照上述规范流程进行个性化基因编辑新药的开发和治疗，从而大幅提高罕见遗传病的基因编辑药物开发和治疗效率。
无论怎样，正如《新英格兰医学杂志》配发的社评文章所说，这无疑是代谢性遗传病基因编辑治疗范畴的一项里程碑式重大突破。尽管每一种罕见遗传病的病例较少，但是全世界已知遗传病数量超过1万种，病例总数则是数以亿计。因此，该疗法一旦在较长时间内和更多患者身上确认安全和有效，则可以推广到其他罕见遗传病的治疗上，实现早期、快速和个性化定制，从而造福更多的患儿。
南方周末特约撰稿 汤波
责编 朱力远
来源：https://view.inews.qq.com/k/20250612A018H800
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