关于成年人类大脑是否会生成新神经元的争论已持续一个世纪。直到7月3日，由瑞典卡罗林斯卡医学院Jonas Frisén教授领导的团队在《科学》杂志发表了一项重磅研究，为成年人类海马体中存在新神经元的生成，提供了坚固的新证据。
撰文 | 木木
神经发生（neurogenesis），即从神经干细胞或前体细胞生成新神经元的过程，是神经科学领域的一个核心研究课题。在哺乳动物中，神经发生在胚胎发育期间广泛发生，但在成年期是否继续存在，尤其是在成年人类大脑中是否继续发生，一直是一个备受争议的问题。
海马体是大脑中负责学习、记忆和情绪调节的关键区域，其齿状回（dentate gyrus）被以为是成人神经发生的主要场合。假如成年人类确实能够生成新神经元，这将对理解大脑可塑性、认知功能以及治疗神经退行性疾病具有深远意义。
2025年7月3日，《科学》杂志发表了一项由瑞典卡罗林斯卡医学院Jonas Frisén教授领导的研究，该研究利用单细胞RNA测序、呆板学习和先辈成像技术，分析了24名年事从出生到78岁个体的海马体组织，提供了迄今为止最有力的遗传证据，表明成年人类海马体中存在神经发生，即使在高达78岁的老年个体中，神经前体细胞仍然存在并在某些情况下处于活跃分裂状态。
这项研究不仅有助于终结一个长达百年的科学争议，也为将来的神经科学研究和临床应用开发了新方向，尤其是为开发治疗神经退行性疾病和精神疾病的新方法提供了可能性。
神经科学界最大的争论之一
20世纪初，第一位描述神经元布局的科学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）曾提出一个观点：人类出生后，大脑细胞是“固定的、终结的、不可改变的”。
尽管后来神经科学家发现，大脑在出生后仍会继续发育成长，但他们依然以为神经发生现象只是童年时期才有的过程。神经发生就是指神经干细胞或前体细胞通过增殖、分化、迁移和整合等阶段生成新神经元的过程，而神经干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，能够生成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等不同范例的脑细胞，进而支撑我们终生的神经功能。
20世纪60年代初，美国神经生物学家Joseph Altman首次观察到了成体神经发生现象，但这一发如今当时被广泛质疑，因为学界更传统地倾向于以为哺乳动物尤其是人类，在出生后大脑不再生成新神经元。
直到1990年代，随着新技术（如BrdU标志和共聚焦显微镜）的出现，研究人员在啮齿类动物中确认了成年神经发生的存在。研究发现，某些哺乳动物（如啮齿类）的成年神经发生主要在两个区域：位于侧脑室附近的室管膜下区（SVZ），生成的新神经元迁移到嗅球参与嗅觉功能；以及海马体的齿状回，生成新的颗粒细胞参与学习、记忆和情绪调节。
海马横切面内的齿状回 | 图源：Nataliia Skrypnyk/wikimedia
众所周知，海马体是大脑中负责学习、记忆和情绪调节的关键区域，而且神经发生的紊乱与多种疾病相关，包括阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症。因此，理解成年人类神经发生的机制对理解大脑功能以及开发新型治疗方法具有重要意义。这也引发了神经科学中最热门的领域之一，即对成年人类神经发生的探索。
1998年，萨尔格林斯卡大学医院Eriksson等人首次在人类死后脑组织中发现了神经发生的证据。然而由于伦理、技术限制和样本保存问题，人类神经发生研究通常依靠于死后脑组织或间接方法，导致成年人类神经发生研究的证据一直不一致。
2013年，本文开头登场的Jonas Frisén教授团队设计了一个“脑洞大开”的实行：1955-1963年冷战期间，因地面核弹试验造成大气碳-14水平激增，随后逐渐下降，而每一个时期新产生细胞的DNA会吸收与当时大气相同水平的碳-14，因此，通过收集多位死后成人的海马样本（涵盖不同年事层），分析这些成人大脑海马区神经元DNA中碳-14含量，便可反推其“出生”时间，从而可以估算新神经元的产生和更新率。
通过人类海马神经元中碳-14水平揭示了成人神经发生现象 | 图源：Cell
基于此方法的研究效果表明，研究样本中约三分之一的神经元是在成人期更新的，具体而言每天每个海马体大约添加700个新神经元。这一发现首次定量证实成人（包括中、老年）海马体中神经元的持续更新，改变了人们对大脑可塑性的认知，是理解成人神经发生及其潜在应用的重要里程碑，相关效果也于2013年发表在《细胞》杂志上。
然而，2018年，加州大学旧金山分校Shawn F. Sorrells等人发表在《自然》杂志的研究却提出相反结论，以为人类海马体中的神经发生在儿童时期急剧下降，在成人中则无法检测到。
2022年，宾夕法尼亚大学神经科学家宋洪军团队也在《自然》发表重磅研究，他们利用单细胞RNA测序和呆板学习，识别出成人海马体中的未成熟齿状颗粒细胞（imGCs），并发现其数量随年事增长而淘汰，阿尔兹海默病患者中也比正凡人要少。这一发现为支持成年人类神经发生提供了新证据。
然而，相关争议非但没有平息，反而变得更加激烈。
这些争议主要体如今，研究的人类脑组织通常来自死后样本，保存条件（如固定时间和方法）可能影响神经发生标志的检测；以及高质量的人类脑组织样本稀缺，且研究无法在活体中直接观察神经发生过程，所以不同研究使用的方法和样本差异，导致效果也就不一致。
多种先辈技术提供最有力证据
没错，时隔十多年之后，Jonas Frisén教授团队又“杀”返来了！
在本次发表于《科学》杂志的研究中，研究团队首先从国际生物库收集了24名个体的海马体组织，年事范围从0岁到78岁，包括6名儿童和4名青少年。然后通过单核RNA测序（snRNA-seq）技术分析了约40万个细胞核的基因表达，生成详细的转录组数据，这一步调主要是为了能够区分不同的细胞范例，特别是神经前体细胞。
而为了从大量数据中准确识别神经前体细胞，研究还使用了呆板学习算法。这些算法首先基于啮齿动物和婴儿人类海马体细胞的转录组数据进行训练，学习神经前体细胞的特征基因表达模式。随后，将这些模型应用于成人样本，最终研究人员识别出354个可能的神经前体细胞，占总细胞数的不到0.1%。固然数量很少，但也足以表明成年人类神经发生简直存在。
对人类儿童期海马体细胞单核RNA测序及轨迹描绘 | 图源：Science
为了进一步确认这些神经前体细胞的身份以及是否处于活跃分裂状态，研究人员还使用了Ki67抗体检测方法和流式细胞术。Ki67抗体是一种已知的细胞增殖标志物，通过免疫荧光和显微镜观察，研究人员检测到部分成年样本中的神经前体细胞表现出Ki67阳性，表明这些细胞正在分裂，确认成人样本中存在正在分裂的神经前体细胞。结合呆板学习和snRNA-seq数据，流式细胞术也确认了这些细胞的发育阶段和功能潜力。
接着，研究人员还采用了空间转录组学技术，绘制了神经前体细胞的位置，主要位于海马体的齿状回，这一结论也与动物模型中的神经发生区域一致。
成年人类海马体中神经前体细胞的鉴定表示图 | 图源：Science
此外，研究团队整合了snRNA-seq、空间转录组学和增殖标志的数据，进行全面的生物信息学分析，对细胞聚类和差异表达基因进行分析，发现儿童大脑中的神经前体细胞数量显著高于青少年和成人，且神经前体细胞的数量会随年事增长而淘汰。不过，在14名成人样本中，有5个样本未检测到显着的神经前体细胞，表明个体间存在显著差异。
从研究方法的角度来看，与2013年的碳-14研究相比，新研究通过直接识别神经前体细胞的遗传特征，降服了碳-14标志可能误标死细胞或胶质细胞的问题。与2018年的研究相比，新研究使用了更敏感的单细胞技术和多重验证方法，提供了更可靠的证据。2022年的《自然》研究固然也支持成年神经发生，但新研究进一步明确了神经前体细胞的增殖活性及其空间分布。
从效果上来看，这项研究提供了迄今为止最有力的遗传学证据，表明成年人类海马体中存在神经发生，尽管数量较低。这一结论也支持了成人大脑具有肯定可塑性和再生能力的观点，为将来的神经科学研究奠基了底子，并为治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）提供新思路，比如探索生活方式干预（如活动和认知训练）或药物手段增强神经发生的方法。
同样专注于成年神经发生研究的德国德累斯顿工业大学再生疗法中心Gerd Kempermann博士在《科学》杂志的报道中表示，“假如你审视我们如今掌握的全部证据，那么我们必须说，这场争论已经结束。”
不过，由于神经前体细胞的数量随年事增长而淘汰，且个体之间存在显著差异，生活方式、遗传或健康状况对成年神经发生具体影响的程度及机制尚不清晰。此外，固然研究确认了神经前体细胞的存在，但这些细胞如何转化为功能性神经元及其对大脑功能的具体贡献仍需进一步探索。
无论如何，Frisén团队的这项研究标志着成年神经发生研究的一个重要里程碑，不仅有助于解决一个长达百年的科学争议，还为理解大脑可塑性和开发治疗神经系统疾病的新方法提供了重要底子。
正如2022年发表《自然》研究的宾夕法尼亚大学神经科学家宋洪军所说，该领域一个前沿将是研究海马体中神经发生速率的差异是否会导致诸如阿尔兹海默病患者的认知阑珊等问题——这一发现大概能为潜在疗法指明方向。Frisén教授也表示，希望这场旷日持久的争论可以告一段落，“希望这不会引发更多争议，而是促成某种共识。”
（本文审核专家：复旦大学生命科学学院退休教授顾凡及）
参考资料
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Joseph_Altman
[2] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00533-3
[3] https://www.nature.com/articles/nature25975
[4] https://www.nature.com/articles/s41586-022-04912-w
[5] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu9575
[6] https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady8328
[7] https://www.science.org/content/article/genetic-evidence-our-brains-make-new-neurons-adulthood-may-close-century-old-debate
[8] https://www.livescience.com/health/neuroscience/can-adults-make-new-brain-cells-new-study-may-finally-settle-one-of-neurosciences-greatest-debates
[9] https://interestingengineering.com/science/adult-brain-neurogenesis-hippocampus-karolinska-study
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