NATURE子刊综述 | 干细胞疗法：糖尿病治疗的新曙光？

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导读：糖尿病，这个我们耳熟能详的疾病，正以惊人的速率在全球范围内蔓延。世界卫生组织的数据显示，全球已有超过 5.37 亿人受到糖尿病的困扰。这一数字不仅代表着巨大的患者群体，更意味着巨大的健康负担和社会经济压力。


目前的糖尿病治疗手段，从口服降糖药到胰岛素注射，虽然在一定程度上帮助患者控制血糖，但都无法从根本上解决胰岛素分泌细胞 —— 胰岛 β 细胞功能衰竭的问题。于是，科学家们将目光投向了干细胞疗法，希望能为糖尿病患者带来新的希望。







一、干细胞：糖尿病治疗的 “希望之星”


在糖尿病的治疗中，最理想的状态是能够替代受损的胰岛 β 细胞，使其重新分泌胰岛素，维持血糖平衡。而干细胞，尤其是人多能干细胞（hPSCs），因其具有无限自我更新和分化成各种细胞类型的能力，成为了这一领域的研究热点。


人多能干细胞主要包括胚胎干细胞（hESCs）和诱导多能干细胞（hiPSCs）。其中，诱导多能干细胞是通过对成体细胞举行重编程获得的，具有与胚胎干细胞相似的分化潜力，但制止了胚胎干细胞带来的伦理争议，因此在再生医学领域更具应用前景。


已往十年间，科学家们在干细胞分化为胰岛 β 细胞的研究中取得了巨大进展。通过模拟体内胰腺发育的信号通路，研究人员成功诱导人多能干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的 β 样细胞。这些细胞在体外能够对葡萄糖做出反应并分泌胰岛素，在动物模型中也展现出了良好的治疗效果。



二、临床探索：从实验室到病床的跨越


随着底子研究的突破，干细胞疗法在糖尿病治疗中的临床应用也逐渐展开。目前，多项临床试验正在评估人多能干细胞来源的胰腺祖细胞或 β 样细胞在糖尿病患者中的安全性和有效性。


01ViaCyte 的探索
ViaCyte 公司是最早将胚胎干细胞来源的胰腺祖细胞（PPs）推向临床试验的公司之一。他们开发了两种产物：VC-01 和 VC-02，分别采用差别的封装装置，旨在掩护移植细胞并促进其血管化。


临床试验效果显示，移植的胰腺祖细胞能够在患者体内继承分化为表达 MAFA（一种关键的 β 细胞标志物）的 β 样细胞，并表现出对餐后血糖的反应性。然而，令人遗憾的是，没有患者在移植后实现胰岛素独立，这可能与移植细胞在体内的分化效率和功能成熟度有关。


02Vertex Pharmaceuticals 的突破
与 ViaCyte 差别，Vertex Pharmaceuticals 公司采用了另一种策略：移植完全分化的胚胎干细胞来源的胰岛样细胞（VX-880）。2024 年的临床试验更新效果显示，担当全剂量 VX-880 治疗的 12 名患者，糖化血红卵白（HbA1c）均降至 7% 以下，且在 3 个月的随访中未再出现严峻低血糖事件。最新报告显示，10 名参与者中有 7 名在 6 个月后实现了胰岛素独立。


这一效果令人奋发，因为与 ViaCyte 的胰腺祖细胞移植相比，Vertex 的成熟胰岛样细胞能够更快地发挥作用，在 4-13 周内就改善了患者的血糖控制。这表明，移植终末分化的 β 样细胞可能是一种更有效的策略，因为它们可以在受控环境中天生，并在确认关键质量属性后举行移植，从而实现更一致的剂量和更好的治疗效果。


03中国的临床探索
在全球范围内，中国的研究团队也在干细胞治疗糖尿病领域取得了重要进展。天津第一中心医院的研究团队将自体诱导多能干细胞来源的胰岛样细胞移植到一名难治性 1 型糖尿病患者的腹直肌前鞘下。效果显示，患者在 2 周后即可检测到 C 肽程度，并在 3 个月后实现了胰岛素独立。


另一项由中国研究人员开展的临床试验将 120 万自体诱导多能干细胞来源的胰岛样细胞通过经皮肝穿刺门静脉输注的方式移植到一名 2 型糖尿病患者体内。56 周后，患者不再需要外源性胰岛素注射和口服降糖药，血糖控制时间超过 99%。这一效果表明，干细胞疗法在 2 型糖尿病治疗中也具有巨大潜力。



三、挑衅与突破：迈向临床应用的关键一步


只管干细胞疗法在糖尿病治疗中展现出了巨大的潜力，但要实现广泛的临床应用，还需要克服许多挑衅。


01免疫排斥：绕不开的难题
目前，大多数早期临床试验利用的是异基因细胞产物，这意味着患者需要长期服用免疫克制剂来防止移植细胞被排斥。然而，长期利用免疫克制剂不仅会增加感染和其他并发症的风险，还可能对患者的生活质量产生负面影响。


为了解决这一问题，科学家们正在探索多种策略。其中之一是利用自体细胞，即从患者自身细胞重编程为诱导多能干细胞，再分化为胰岛 β 细胞。这样可以制止免疫排斥反应。然而，上述中国的两项临床研究中，患者由于先前的肝或肾移植已经在担当免疫克制治疗，因此无法评估移植的自体细胞是否真正实现了免疫耐受，这需要进一步的临床研究来验证。


另一种策略是利用人类白细胞抗原（HLA）匹配的多能干细胞来源的胰岛 β 细胞。研究表明，创建一个包含 10-100 个 HLA 纯合供体的诱导多能干细胞库，就可以匹配中国、日本、英国和美国差别种族人群中约 50% 的 HLA-A、HLA-B 和 HLA-DR 位点。这可能是一种比完全个性化的自体治疗更具商业可行性的选择。


此外，开发免疫隔离装置也是一个有希望的方向。ViaCyte 的 PEC-Encap 装置和 Vertex 的 VX-264 装置都旨在掩护移植细胞免受宿主免疫体系的攻击，同时允许营养和气体互换。然而，初步的临床试验效果显示，这些装置的效果另有待提高，需要进一步优化。


02规模化生产：从实验室到产业化的鸿沟
要满足全球数百万糖尿病患者的需求，干细胞来源的胰岛 β 细胞必须实现大规模生产。目前，大多数分化方案都是在实验室规模下举行的，如何将其放大到临床应用所需的规模是一个巨大的挑衅。


3D 悬浮作育体系被认为是实现规模化生产的关键技术之一。通过利用生物反应器，如搅拌式悬浮生物反应器和垂直轮生物反应器，科学家们已经能够在一定程度上扩大干细胞的作育和分化规模。例如，在一项研究中，利用 0.3 升生物反应器可以天生约 10^4 到 10^5 个胰岛当量（IEQs）的干细胞来源的胰岛 β 样细胞。
然而，要为一名患者提供足够的细胞，可能需要将多个生物反应器的细胞合并利用。此外，如何在规模化生产过程中保持细胞的质量和功能一致性，也是需要解决的关键问题。


03冷冻保存：实现 “现货型” 疗法的关键
冷冻保存技术的发展对于干细胞疗法的临床应用至关重要。如果能够成功冷冻保存干细胞来源的胰岛 β 细胞，就可以创建细胞库，实现 “现货型” 疗法，大大提高治疗的可及性和便利性。


目前，传统的冷冻保存方法在保存细胞团块时效果不佳，会导致大量细胞死亡。因此，科学家们正在探索新的冷冻保存技术，如玻璃化冷冻。最近的研究表明，玻璃化冷冻的胚胎干细胞来源的胰岛样团块在冷冻 9 个月后仍能保持 > 90% 的活力，并在移植到小鼠体内后能够逆转糖尿病。


然而，这项技术在临床规模化生产中仍面临挑衅，例如需要利用 24 平方厘米的网格来冷冻 10 万个 IEQs，这可能会影响细胞产物的无菌性。因此，冷冻保存技术还需要进一步的研究和优化。



四、监管与标准化：确保疗法的安全性和有效性


随着干细胞疗法在糖尿病治疗中的快速发展，创建统一的监管标准和质量控制体系变得尤为重要。各国监管机构正在积极制定相关法规和指南，以确保干细胞来源的胰岛 β 细胞产物的安全性、有效性和质量可控性。


01起始材料的检测与鉴定
供体检测是确保细胞产物安全性的第一步。潜在供体的细胞需要举行感染因子筛查，包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等。此外，在多能干细胞系的创建过程中，还需要举行通例的无菌检测、遗传稳定性、身份和效力测试。


02良好生产规范（GMP）
监管机构要求用于医疗目的的细胞产物必须符合现行的良好生产规范（cGMP），涵盖从供体资格到产物释放的所有生产阶段。这包括在受控和监控的环境中举行操作，如 ISO-5 或 A 级洁净室，并配备全面的环境和过程监控体系。


03质量控制与释放标准
在细胞产物进入人体试验之前，需要评估其纯度、安全性、身份和剂量等关键质量属性（CQAs）。例如，需要检测产物中的微生物污染、残留污染物，验证细胞的身份和纯度，评估细胞的活力和效力等。


特别需要留意的是，必须确保最终的细胞产物中不含未分化的多能干细胞，以制止畸胎瘤和良性囊肿的形成。研究表明，纵然是少量的未分化干细胞（100-10,000 个）也足以在小鼠模型中形成畸胎瘤。因此，需要创建高灵敏度的检测方法来监测未分化干细胞的存在。



五、未来展望：糖尿病治疗的新纪元


只管面临诸多挑衅，干细胞疗法在糖尿病治疗中的前景依然光明。从底子研究的突破到临床试验的进展，从免疫排斥解决方案的探索到规模化生产技术的发展，每一步都让我们离治愈糖尿病的目标更近一步。


未来，我们有理由相信，随着科学技术的不断进步，干细胞来源的胰岛 β 细胞疗法将逐渐克服现有障碍，成为糖尿病治疗的新支柱。它不仅有望为 1 型糖尿病患者提供真正的治愈时机，也可能为 2 型糖尿病的治疗带来革命性的突破。


当然，这一过程需要干细胞科学家、糖尿病专家、内分泌学家、移植外科医生、临床医生、监管机构和患者群体的密切互助。只有通过多方协作，才能共同克服技术、临床和监管等方面的挑衅，推动干细胞疗法在糖尿病治疗中的广泛应用。


糖尿病治疗的新纪元即将开启，干细胞疗法有望为全球数亿糖尿病患者带来重获健康的希望。让我们共同等待这一天的早日到来！


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来源：https://view.inews.qq.com/k/20250720A07RBZ00
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