[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]提到[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]吸烟[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],大多数人脑海里都会自动浮现那句严厉的台词:[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]吸烟有害健康[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]——[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]配上病变肺的照片,打击力十足。从肺癌到心脏病,从代谢综合征到寿命收缩,吸烟的黑料可以开一个长长的发布会。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]然而,科学偶然喜好开点[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]脑洞[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],总会在最不可能的地方塞入转折。比如,烟草里那个人人喊打的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]反派[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]尼古丁[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],在一项由[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]中国科学院深圳先进技术研究院团队[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]院发表于[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Advanced Science[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的研究[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][1][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]中,却摇身一变,成为抗朽迈的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]不测主角[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。研究表现,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]长期口服尼古丁不仅明显改善老年小鼠的运动功能,减缓朽迈导致的运动能力下降,还通过调节系统代谢、稳定肠道微生物群和优化能量代谢,让小鼠在一定程度上呈现出更年轻的生物学特征[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。

运动能力明显改善,
高龄也能活力满满

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]结果令人不测,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]高剂量组在改善运动功能上的效果更为明显[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。行为测试结果表现,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在开放场实验中,高剂量组小鼠的总运动间隔增加、中心区域停留时间延长、中心进入次数增多[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],阐明它们的自觉活动能力增强,同时焦急样行为有所缓解。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]不仅如此,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在悬挂实验和旋转杆实验中,尼古丁处理组的小鼠也表现出更好的运动协调性和耐力,能够在平衡和肌力要求较高的任务中持续更久[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]也就是说,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]口服尼古丁能够在一定程度上减缓随年事增长而出现的运动功能下降,而且这种改善效果呈现出明显的剂量依靠性[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]——[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]高剂量效果更为明显[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]不过,尼古丁并没有在认知方面带来同样的惊喜。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]无论是[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NOR[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]还是[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Y[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]迷宫实验,小鼠的影象都随着年事下降[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。

尼古丁藏着肠道微生物的“青春暗码”
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]假如说运动功能的改善只是尼古丁抗衰的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]表象[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],那么代谢组学分析揭示了它更深层次的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]魔法[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在长期口服尼古丁的小鼠体内,尤其是高剂量组,多器官的代谢特征竟然与年轻小鼠相似[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]尼古丁通过肝脏、骨骼肌、白色脂肪组织([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]WAT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])、胰腺及血浆等多系统、多通路调控能量代谢:它提升关键氨基酸程度,优化糖类代谢和三羧酸循环,增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]和[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]β-[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]烟酰胺单核苷酸[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NMN[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])含量,从而增强全身能量供应和代谢稳态[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],让朽迈的小鼠在代谢层面抖擞[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]青春活力[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]与此同时,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]长期口服尼古丁也改变了小鼠的肠道微生物群[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],让它们像[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]返老还童[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]一样抖擞生机。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]尤其是在[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]16[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]个月这个关键时间点,肠道微生物呈现非线性动态变化,尼古丁组的小鼠肠道微生物群表现出与年轻小鼠更为相似的特征,比如厚壁菌门与拟杆菌门([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Fir/Bac[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])比值保持在较高程度[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]这些微生物的变化并非孤立存在,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]它们的代谢产物广泛参与宿主生理调控,包罗鞘脂信号、氨基酸代谢以及胆碱代谢等关键通路[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],为全身代谢和能量稳态提供了潜在支持。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]更深入来看,尼古丁在分子层面也施展了[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]抗衰魔法[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]它明显调控了小鼠鞘脂代谢途径:降低了神经酰胺([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Cer[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])程度,同时提升了鞘氨醇([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]SM[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])和二氢神经酰胺([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]DHCer[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])含量。通过调节鞘氨醇合成酶([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]SGMS[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])和中性鞘磷脂酶([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]nSMase[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])的表达,尼古丁增强了[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的可用性,促进能量代谢[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],从而在分子程度上实现抗衰效果。

总的来说,这项研究表明,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]长期口服尼古丁能够通过调节系统性鞘脂代谢和增强[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]+[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的可用性,改善老年小鼠的运动功能并延缓与年事相关的朽迈过程,同时并未对主要代谢器官或免疫系统造成明显的毒性或功能障碍。
尼古丁激活朽迈细胞的
“核内联盟”
究竟上,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]朽迈不仅仅表现在运动能力的下降,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]大脑的衰退[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]、[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]能量代谢的紊乱[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]、[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]细胞的氧化损伤[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]同样是绕不开的难题。于是,另一项由[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]中国科学院深圳先进技术研究院团队[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]发表于[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Nature[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]子刊[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Nature communications[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的研究[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][2][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]把核心转向了朽迈过程中更难对付的部分[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]——[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]大脑[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的退化,探究尼古丁是否也能对抗认知退化。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]研究表明,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]长期低剂量尼古丁处理能够通过激活[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]+[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]挽救途径,恢复老年小鼠的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]+[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]稳态,改善认知功能障碍、能量代谢紊乱、氧化应激损伤以及端粒收缩等朽迈相关症状,延缓系统性朽迈进程[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]假如把哺乳动物细胞的能量代谢比作一座都会的电力系统,那么[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]就像这座都会里的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]电能钱币[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],而烟酰胺磷酸核糖转移酶([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])则是核心发电厂,负责把各种质料转化成[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。可惜,随着年事增长,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的活性逐渐下降,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的产量随之锐减,这不仅会扰乱细胞能量代谢,还会拖累大脑的认知功能。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]而[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]尼古丁本身就是[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]生物合成途径的一个次级代谢产物[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。基于这一线索,研究团队提出了一个大胆的假设:[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]尼古丁或许能够在[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]挽救途径中[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]插上一脚[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],间接提升[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]活性,从而促进[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]合成[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。这样一来,不仅可能改善葡萄糖代谢和认知功能,还能缓解一系列与朽迈相关的症状。

于是,研究团队动了个脑筋——能否通过外部干预“修复”这座逐渐衰退的发电厂?结果令人不测,尼古丁成了这位“维修工”。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]当然,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]并不是本身想罢工就罢工的,它还有一个[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]紧箍咒[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”——[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]乙酰化修饰[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]6[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]个月大的小鼠,肾脏里的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]乙酰化程度先升高,而到[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]12[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]个月时,各组织的乙酰化程度都飙到高位,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]活性自然下降[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]尼古丁的神奇之处在于,它能明显降低[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的乙酰化程度,此中心脏的去乙酰化效果最为明显[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。背后的推手是[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]SIRT1[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]这个去乙酰化酶在小鼠年轻时([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]和[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]6[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]个月龄)与[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的结合原来就很紧密,但到[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]12[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]个月龄时明显减弱,而尼古丁干预能让这种结合在各个组织中再次加强,与[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]活性恢复的趋势一致[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。

低剂量尼古丁还能降低死亡率,
重塑代谢
随着年事增长,脑、心脏乃至全身的能量代谢也会加速,葡萄糖仿佛开了加速档,被过度消耗[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。研究通过[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]18F-FDG PET[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]成像追踪小鼠体内葡萄糖流量发现,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]老年小鼠的葡萄糖摄入量远高于年轻小鼠,呈现典范的高代谢状态[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。外貌上看,这种[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]亢奋[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的代谢似乎活跃,实际上却暗示着细胞正在被慢性炎症和[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]缺乏拖垮。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]令人惊讶的是,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]低剂量尼古丁能够帮助这套失衡的能量系统逐渐恢复秩序[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。颠末干预后,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]老年小鼠的高代谢状态几乎回落到接近[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]6[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]个月龄小鼠的程度[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]那么,尼古丁究竟是如何发挥这种神奇作用的呢?原来,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]它通过促进[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]SIRT1[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]与[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的结合,降低[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的乙酰化程度,从而提升[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]程度,改善糖酵解和线粒体呼吸功能,同时增强细胞迁移能力[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。换言之,尼古丁并不是单纯[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]加速[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]代谢,而是在修复朽迈细胞的能量调控,让细胞恢复活力。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]不仅如此,尼古丁还展现出对朽迈大脑和组织的多重保护作用。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]它能够刺激神经发生、抑制神经炎症,并保护器官免受氧化应激和端粒收缩的侵袭[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。同时,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]长期低剂量尼古丁还能缓解老年小鼠的焦急情绪,改善认知缺陷[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],而这一系列效果并不依靠传统认知的烟碱乙酰胆碱受体([color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]nAChR[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)])。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]从整体层面而言,这种干预对朽迈进程也产生了积极影响。随着[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]活性提升和朽迈相关功能改善,研究团队对小鼠寿命进行了跟踪观察,结果表现,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]10[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]个月龄以后,尼古丁处理小鼠的年事相关死亡率降低了约[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]40%[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。

总的来说,这项研究表明,[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]低剂量尼古丁通过增强[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAMPT[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]活性和促进[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]SIRT1[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]去乙酰化作用,可以改善老年小鼠的朽迈相关症状,包罗提高[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]NAD[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]+[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]合成、抑制神经炎症、改善认知功能以及延缓细胞朽迈[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]看到这里,或许不少老烟民会心生侥幸,觉得这些研究好像给本身找到了[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]不必戒烟[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]的理由。但实际上,这种想法完全是[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]竹篮打水一场空[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]戒烟,依然是守护健康的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]王道[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]。 尼古丁更像一位[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]双面特工[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]:在香烟里,它是令人上瘾的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]反派[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],让人欲罢不能;而在前沿研究中,它又身负抗衰的使命。未来,说不定研究者能顺着这条线索,研发出既不成瘾又能抗衰的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]“[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]神奇秘方[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]”[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)],或者设计出完全避开尼古丁毒副作用的新型抗衰制剂,让抗衰真正施展高效又安全的“魔法”~
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]仍需指出的是,这两项研究主要基于动物模型。并且,尼古丁已知的[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]成瘾性[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]和心血管风险在人类中不容忽视,因此将这些发现应用于人类时必要谨慎,未来的研究应进一步探索尼古丁抗衰作用的分子机制。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]
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撰文 | 木白编辑 | 木白
来源:https://view.inews.qq.com/k/20250815A01MO700
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